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公開番号2025078629
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-20
出願番号2025012821,2022524675
出願日2025-01-29,2020-11-04
発明の名称多重特異性抗体
出願人ヌマブセラピューティクスアクチェンゲゼルシャフト
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/18 20060101AFI20250513BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明の目的は、増殖性疾患、特にがんの治療を向上するための医薬品を提供することである。本発明は、疾患関連細胞のみを標的とする免疫腫瘍学のための精度の高い治療薬の必要性に対処するものである。
【解決手段】本発明は、腫瘍関連免疫チェックポイント抗原に低親和性で特異的に結合する少なくとも1つのドメイン、及び腫瘍関連抗原(TAA)に特異的に結合する少なくとも1つのドメインを含む多重特異性抗体、並びにその医薬組成物及び使用方法に関する。
本発明はさらに、前記多重特異性抗体をコードする核酸、前記核酸を含むベクター、前記核酸又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び前記多重特異性抗体を作製する方法に関する。
【選択図】図13
特許請求の範囲【請求項１】
多重特異性抗体であって、
（ａ）配列番号１１のＶＨ配列及び配列番号１６のＶＬ配列を含むＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する第１のドメイン、及び
（ｂ）腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合する第２のドメイン
を含む、多重特異性抗体。
続きを表示（約 1,800 文字）【請求項２】
前記ＴＡＡが、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、５Ｔ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３８、ＢＣＭＡ、ＩＬ４ＲＡ、メソセリン、ＧＤ２、Ｔｎ抗原、ｓＴｎ抗原、Ｔｎ－Ｏ－糖ペプチド、ｓＴｎ－Ｏ－糖ペプチド、ＰＳＭＡ、ＣＤ９７、ＴＡＧ７２、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、ＫＩＴ、ＩＬ－１３Ｒａ２、レグマン、ＧＤ３、ＣＤ１７１、ＩＬ－１１Ｒａ、ＩＬ－１３ＲＡ２、ＲＯＲ１、ＰＳＣＡ、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＶＥＧＦＲ２、ＣＬＥＣ１２Ａ、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ－β、ＳＳＥＡ－４、葉酸受容体α、ＥＲＢＢ（例えば、ＥＲＢＢ２）、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ（ＨＥＲ２）、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、エフリンＢ２、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｓＬｅ、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ－アセチル－ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３５、ＴＥＭ７Ｒ、ＦＡＰ、レグメイン、ＨＰＶＥ６又はＥ７、ＭＬ－ＩＡＰ、ＣＬＤＮ６、ＴＳＨＲ、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、Ｆｏｓ関連抗原、好中球エラスターゼ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰ１Ｂ１、精子タンパク質１７、βヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＡＦＰ、サイログロブリン、ＰＬＡＣ１、グロボＨ、ＲＡＧＥ１、ＭＮ－ＣＡＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔｈｓｐ７０－２、ＮＡ－１７、ＮＹ－ＢＲ－１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＧＰＲ２０、Ｌｙ６ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＧＦＲα４、ＧＰＣ３、ＣＤＨ３、Ｂ７Ｈ３、ＦＧＦＲ１、ＳＳＴＲ２、ＣＥＣＡＭ６、ＧＡ７３３、及びｇｐ１２０からなる群より選択され、特に、前記ＴＡＡがＨＥＲ２及びメソセリンから選択され、より具体的にはＨＥＲ２である、請求項１に記載の多重特異性抗体。
【請求項３】
前記第２のドメインが、配列番号３４の前記ＶＨ配列及び配列番号３６の前記ＶＬ配列を含む、請求項２に記載の多重特異性抗体。
【請求項４】
免疫細胞抗原に特異的に結合する第３のドメインをさらに含み、特に前記免疫細胞抗原がＴ細胞又はＮＫ細胞上に存在する、請求項１～３のいずれか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項５】
前記第３のドメインがアゴニストであり、かつ前記第２の免疫チェックポイント抗原が刺激性免疫細胞抗原であり、特に、前記刺激性免疫細胞抗原が、ＣＤ３及びＣＤ１６からなる群より選択され、より具体的にはＣＤ３である、請求項４に記載の多重特異性抗体。
【請求項６】
前記第３のドメインが、配列番号４３の前記ＶＨ配列及び配列番号４４の前記ＶＬ配列を含む、請求項５に記載の多重特異性抗体。
【請求項７】
前記第３のドメインがアゴニストであり、かつ前記第２の免疫チェックポイント抗原が共刺激免疫細胞抗原であり、特に、前記共刺激免疫細胞抗原が、ＣＤ１３７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＳＬＡＭ、ＣＤ２、２Ｂ４、ＴＩＭ１、ＴＩＭ２、ＣＤ２２６からなる群より選択され、より具体的にはＣＤ１３７である、請求項４に記載の多重特異性抗体。
【請求項８】
前記第３のドメインが、ＣＤ１３７のアミノ酸残基Ａｓｎ４２が結合のための重要な残基でないことを条件として、ＣＤ１３７の細胞外ドメインの遠位部分、特にシステインリッチドメインＣＲＤ１及び／又はＣＲＤ２内、より具体的には配列番号１５３のアミノ酸残基２４－８６内に含まれるエピトープにおいてＣＤ１３７に特異的に結合する、請求項７に記載の多重特異性抗体。
【請求項９】
前記第３のドメインが、配列番号７７の前記ＶＨ配列及び配列番号７８の前記ＶＬ配列を含む、請求項８に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０】
前記第３のドメインが阻害剤であり、かつ前記第２の免疫チェックポイント抗原が抑制性の免疫チェックポイント抗原であり、特に、前記抑制性の免疫チェックポイント抗原が、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）、ＰＤ－１、リンパ球活性化遺伝子３、及びＴ細胞免疫グロブリンムチン－３、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１６０、ＬＡＩＲ１、Ｂ７－１、及びＢ７－Ｈ１からなる群より選択される、請求項４に記載の多重特異性抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍関連免疫チェックポイント抗原に低親和性で特異的に結合する少なくとも１つのドメイン、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合する少なくとも１つのドメイン、及び任意選択で、免疫細胞抗原に特異的に結合する少なくとも１つのドメインを含む多重特異性抗体に関する。さらに、本発明は、前記多重特異性抗体に使用するための特異的なドメイン、並びにその医薬組成物及び使用方法に関する。本発明はさらに、前記多重特異性抗体又はその特異的なドメインをコードする核酸、前記核酸を含むベクター、前記核酸又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び前記多重特異性抗体又はその特異的なドメインを作製する方法に関する。
続きを表示（約 5,200 文字）【背景技術】
【０００２】
がんは、その治療がかなり進歩したにもかかわらず、依然として大きなアンメットメディカルニーズを抱えている。近年のがん治療における最も実質的な進歩のいくつかは、様々な分子クラスの免疫療法、例えば、限定されないが、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）、組換えタンパク質、及びキメラ抗原受容体－Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）療法の出現とともにもたらされてきた。そのような治療法は、ａ）免疫エフェクター細胞を腫瘍常在細胞に能動的に誘導すること、及び／又はｂ）免疫エフェクター細胞を刺激すること、及び／又はｃ）腫瘍媒介免疫抑制を軽減することによって抗腫瘍免疫を誘導する。一般に、これらの免疫療法は、腫瘍常在細胞（例えば、悪性細胞、腫瘍血管系の細胞、間質細胞、免疫細胞など）による特異的抗原が、腫瘍外部位と比較して過剰に発現していることを利用して、その薬理学的活性を腫瘍に向ける。これら抗原のうち、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）は、悪性細胞で選択的に過剰発現する細胞表面タンパク質を含む。高い親和性でＴＡＡに結合することによって、免疫療法は、腫瘍細胞と免疫エフェクター細胞の間の免疫シナプスに、免疫調節活性をある程度限定することができる。
【０００３】
ＴＡＡ結合免疫療法の一般的なクラスは、腫瘍細胞をオプソニン化し、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）発現細胞、主にナチュラルキラー（ＮＫ）細胞による抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を引き起こすことによって抗腫瘍免疫を誘発するｍＡｂである。Ｔ細胞抗原であるＣＤ３と同時に結合するｂｓＡｂ（ＴＡＡ／ＣＤ３ｂｓＡｂ）と同様に、他のＴＡＡ結合免疫療法も細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を利用して、ＣＡＲ－Ｔ細胞などの悪性細胞の標的枯渇を誘導する。ＴＡＡ（再）指向性ＣＴＬの治療上の有用性は臨床的に検証されているが、そのような有用性は、腫瘍媒介性免疫抑制がＣＴＬの活性化／刺激を損なう場合に限定されうる。腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）が非常に多くある腫瘍（すなわち、「炎症性」又は「ホット」腫瘍）においてさえも、腫瘍免疫回避は、免疫チェックポイントリガンド／受容体（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４）の発現並びに制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の動員を通してなど、様々な手段によって誘導されうる。
【０００４】
免疫チェックポイントは、免疫系の調節因子であり、がんにおける自己寛容や免疫抑制などのプロセスに関与している。
【０００５】
ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４、Ｂ７－Ｈ１）は４０ｋＤａのタイプＩ膜貫通型タンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は、活性化Ｔ細胞及びＢ細胞によって発現され、免疫抑制を媒介する重要な免疫チェックポイント受容体であるＰＤ－１の表面糖タンパク質リガンドである。ＰＤ－Ｌ１は、慢性感染症、妊娠、組織移植、自己免疫疾患、及びがんの際の免疫系反応の抑制に関与している。ＰＤ－Ｌ１は、抗原提示細胞と、頭頸部扁平上皮がんや、メラノーマ、脳腫瘍、甲状腺、胸腺、食道、肺、乳房、消化管、大腸、肝臓、膵臓、腎臓、副腎皮質、膀胱、尿路上皮、卵巣、皮膚などのヒトがん細胞との両方に見られる（ＫａｔｓｕｙａＹ，ｅｔａｌ．，ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ．８８（２）：１５４－１５９（２０１５）、ＮａｋａｎｉｓｈｉＪ，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５６（８）：１１７３－１１８２（２００７）、ＮｏｍｉＴ，ｅｔａｌ．，ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１３（７）：２１５１－２１５７（２００７）、ＦａｙＡＰ，ｅｔａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒＣａｎｃｅｒ．３：３（２０１５）、ＳｔｒｏｍｅＳＥ，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６３（１９）：６５０１－６５０５（２００３）、ＪａｃｏｂｓＪＦ，ｅｔａｌ．ＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌ．１１（４）：３９４－４０２（２００９）、ＷｉｌｍｏｔｔｅＲ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．１６（１０）：１０８１－１０８５（２００５））。ＰＤ－Ｌ１は、正常組織上では稀にしか発現しないが、腫瘍部位上では誘導的に発現する（ＤｏｎｇＨ，ｅｔａｌ．，ＮａｔＭｅｄ．８（８）：７９３－８００（２００２）、Ｗａｎｇｅｔａｌ．，ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓＴｈｅｒ．９：５０２３－５０３９（２０１６））。ＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ－１に結合することによって、Ｔ細胞の活性化及びサイトカイン分泌をダウンレギュレートする（Ｆｒｅｅｍａｎｅｔａｌ．，２０００、Ｌａｔｃｈｍａｎｅｔａｌ，２００１）。ＰＤ－１は、ＰＤ－Ｌ１によって活性化されると、腫瘍の発生と増殖に対して免疫寛容な環境を提供する可能性がある。ＰＤ－Ｌ１はまた、別の受容体であるＢ７．１（Ｂ７－１、ＣＤ８０）との相互作用を通してＴ細胞機能を負に調節する。
【０００６】
ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用の阻害は強力な抗腫瘍活性を可能にする。ＰＤ－１シグナル伝達を中断させる数多くの抗体が臨床開発に入っている。これらの抗体は、以下の２つの主要なカテゴリーに属している。ＰＤ－１を標的とするもの（ニボルマブ、ブリストル・マイヤーズスクイブ；ペンブロリズマブ、メルク、ホワイトホース・ステーション、ニュー・ジャージー州；ピジリズマブ、ＣｕｒｅＴｅｃｈ、ヤブネ、イスラエル）及びＰＤ－Ｌ１を標的とするもの（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ジェネンテック、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州；ＭＥＤＩ４７３６、メディミューン／アストラゼネカ；ＢＭＳ－９３６５５９、ブリストル・マイヤーズスクイブ；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＥＭＤＳｅｒｏｎｏ、ロックランド、マサチューセッツ州）（総説については、ＰｏｓｔｏｗＭＡｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ．Ｊｕｎ１０；３３（１７）：１９７４－８２（２０１５）を参照）。ＰＤ－Ｌ１を標的とすることは、ＰＤ－１を標的とすることと対比して、異なる生物学的効果をもたらしうる。ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１と、そのリガンドであるＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２の両方との相互作用を妨げる。ＰＤ－１とＰＤＬ２との相互作用の効果はまだ分かっていないが、ＰＤ－Ｌ１抗体はその相互作用を妨げない。しかし、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－１との相互作用だけでなく、ＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との相互作用も阻害し（ＢｕｔｔｅＭＪ，ｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ２７：１１１－１２２，（２００７））、Ｔ細胞に負のシグナルを及ぼすと考えられている。ＰＤ－Ｌ１の遮断は有望な初期データを示し、現在、次の４つの臨床抗ＰＤ－Ｌ１ｍＡｂが試験中である。アテゾリズマブ及びＭＥＤＩ４７３６（ともにヒトＩｇＧ１のＦｃヌルバリアント）、ＭＳＢ００１０７８Ｃ（ＩｇＧ１）、並びにＢＭＳ－９３６５５９（ＩｇＧ４）（ＣｈｅｓｔｅｒＣ．，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒＯｃｔ；６５（１０）：１２４３－８（２０１６））。
【０００７】
新規及び新興の治療は、腫瘍媒介性免疫抑制をさらに緩和又は克服するように、ＴＡＡ標的免疫療法を、免疫チェックポイント経路を標的とする１つ又は複数の追加の免疫療法と組み合わせることがよくある。ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリウムマブ）や、ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、ＰＤ－Ｌ１（例えば、アベルマブ、アテゾリズマブ）などの免疫抑制抗原を遮断するモノクローナル抗体は、様々な腫瘍組織像を示す患者において素晴らしい奏効率を引き出している。免疫チェックポイント調節因子とＴＡＡ結合免疫療法を併用した治療の初期の結果は有望であった。例えば、ＨＥＲ２標的ｍＡｂであるトラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、ジェネンテックジェネンテック）は現在、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標）、ブリストル・マイヤーズスクイブ）との併用並びにニボルマブ及びイピリムマブ（ヤーボイ（登録商標）、ブリストル・マイヤーズスクイブ）との併用で臨床評価（第ＩＩ相）されている（米国臨床試験（ＮａｔｉｏｎａｌＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ）（ＮＣＴ）０３４０９８４８）。同様に、ＣＤ１９／ＣＤ３ｂｓＡｂであるブリナツモマブ（ビーリンサイト（登録商標）、アムジェン）現在、ペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標）、メルク）との併用で臨床評価（第Ｉ／ＩＩ相）されており、ニボルマブとイピリムマブの両方との三重免疫療法の併用の一部として第Ｉ相試験の最中である（それぞれ、ＮＣＴ０３５１２４０５及びＮＣＴ０２８７９６９５）。
【０００８】
さらに、免疫チェックポイントとＴ細胞共刺激受容体を標的とする併用療法が評価されている。抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＣＤ１３７抗体の併用は、ＩＤ－８卵巣腺癌モデルにおいて全生存期間を延ばし、Ｔ細胞エフェクター機能を高めた（ＤｕｒａｉｓｗａｍｙＪ，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ７３：６９００－６９１２（２０１３））。ウレルマブ（抗ＣＤ１３７）とニボルマブ（抗ＰＤ－１）の併用が、固形腫瘍とＢ細胞性非ホジキンリンパ腫の両方において第Ｉ／ＩＩ相試験で試験中であり（ＮＣＴ０２２５３９９２）、一方ではＰＦ－０５０８２５６６（抗ＣＤ１３７）が、ペンブロリズマブ（抗ＰＤ－１）との第Ｉｂ相治験で固形腫瘍の患者において試験中である（ＮＣＴ０２１７９９１８）（ＣｈｅｓｔｅｒＣ．，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒＯｃｔ；６５（１０）：１２４３－８（２０１６））。
【０００９】
近年、ＰＤ－Ｌ１及びＣＤ１３７に結合する多価及び多重特異性融合ポリペプチドのＴ細胞活性化及び増殖に対する効果がインビトロで評価されている。未熟なＤＣ及びドナーマッチしたＴ細胞を導入した自家インビトロ共培養系を用いて、２つのＰＤ－Ｌ１結合ドメイン、２つのＣＤ１３７結合ドメイン及びＦｃ領域を有する多重特異性で多価のポリペプチドＩＮＢＲＸ－１０５が、ＩＦＮγの誘導又はＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖及び活性化の媒介において、単特異性ＰＤ－Ｌ１ｓｄ－Ａｂ－Ｆｃ融合タンパク質、ＣＤ１３７ｓｄＡｂ－Ｆｃ融合タンパク質、それら２つの組み合わせ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブ、抗ＣＤ１３７抗体ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体ペムブロリズマブ（ｐｒｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、及びそれらの組み合わせと比較して、インターフェロンガンマ産生を刺激するのに優れていることが示されている（国際公開第２０１７／１２３６５０号パンフレット）。さらに、国際公開第２０１６／１４９２０１号パンフレットでは、ＰＤ－Ｌ１に対するある特定の抗体が開示され、Ｔ細胞誘導抗体をさらに含む二重特異性抗体コンストラクトを作り出すことが示唆され、２０個を超える潜在的なＴ細胞標的の非排他的リストにＣＤ１３７が入っている。
【００１０】
免疫療法の併用は、相加的又は相乗的な活性を通して抗腫瘍反応を増強する可能性を示してきたが、次の２つの一貫した制限（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ）を常時伴う。１）様々な患者コホートにわたって複数の構成療法の投与量を調整することの複雑さによる臨床開発の課題、並びに２）構成する療法のための２つ以上の別々の製造プロセスへの依存と、付随する高い原価（ＣＯＧＳ）及び治療費設定（ｐｒｉｃｉｎｇ）の影響。これらの制限は、併用レジメンに含まれる免疫療法の数が増えるほど、より深刻になる。さらに、単一の免疫療法を含む治療レジメンの場合でも、用量制限毒性（ＤＬＴ）により、最大有効量（ＭＥＤ）での投与が不可能になるか、又は治療の中断に至ること多く、結果として効力は限定的である。残念ながら、その抗腫瘍活性と同様に、併用レジメンの各構成免疫療法によって誘発される薬物関連毒性もまた、相加的又は相乗的である傾向がある。
（【００１１】以降は省略されています）

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