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公開番号2025074286
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-13
出願番号2025033867,2022523448
出願日2025-03-04,2020-10-22
発明の名称セレキシパグを含む医薬組成物
出願人日本新薬株式会社
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類A61K 31/4965 20060101AFI20250502BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】経口投与(p.o.)に好適である、2-{4-[N-(5,6-ジフェニルピラジン-2-イル)-N-イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}-N-(メチルスルホニル)アセトアミド(セレキシパグ)を含む医薬組成物の提供。
【解決手段】所定量のセレキシパグに加えて、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムをそれぞれ所定量含む、コーティングされてなる錠剤形態の医薬組成物。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
８０～１７０ｍｃｇの量の式（Ｉ）
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の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは結晶形態、
７．０～９０．０ｍｇの量のＤ－マンニトール、
４．５～６０．０ｍｇの量のトウモロコシデンプン、
０．６～９．０ｍｇの量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、
０．５～６．５ｍｇの量のヒドロキシプロピルセルロース、及び
０．２～２．５ｍｇの量のステアリン酸マグネシウム
を含む、錠剤の形態を有する医薬組成物であって、
前記錠剤は、コーティングされ、コーティング材料は、可塑剤、被膜形成剤、及び顔料からなる群から選択される１つ以上を含む、
医薬組成物。
続きを表示（約 460 文字）【請求項２】
小児用薬剤としての使用のための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
経口投与用の薬剤としての使用のための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
肝障害のある患者又はＣＹＰ２Ｃ８阻害剤との薬物相互作用を経験している患者における使用のための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
潰瘍、手指潰瘍、糖尿病性壊疽、糖尿病性足潰瘍、肺高血圧症、肺動脈高血圧症、フォンタン病及びフォンタン病に関連する肺高血圧、サルコイドーシス及びサルコイドーシスに関連する肺高血圧、末梢循環障害、結合組織疾患、任意のステージの糸球体腎炎及び糖尿病性腎症を含む慢性腎疾患、器官若しくは組織の線維症が関与する疾患、又は呼吸器疾患の予防又は治療における使用のための、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の予防又は治療における使用のための、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与（ｐ．ｏ．）に好適である、２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（セレキシパグ、ＮＳ－３０４、ＡＣＴ－２９３９８７、以下、化合物）を含む医薬組成物に関する。
続きを表示（約 2,400 文字）【０００２】
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【背景技術】
【０００３】
セレキシパグ及びその活性代謝物２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸（ＭＲＥ－２６９、ＡＣＴ－３３３６７９）の調製及び医薬としての使用は、国際公開第２００２／０８８０８４号、同第２００９／１５７３９６号、同第２００９／１０７７３６号、同第２００９／１５４２４６号、同第２００９／１５７３９７号、同第２００９／１５７３９８号、同第２０１０／１５０８６５号、同第２０１１／０２４８７４号、Ｎａｋａｍｕｒａｅｔａｌ．，ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍ（２００７），１５，７７２０－７７２５、Ｋｕｗａｎｏｅｔａｌ．，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ（２００７），３２２（３），１１８１－１１８８、Ｋｕｗａｎｏｅｔａｌ．，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ（２００８），３２６（３），６９１－６９９、Ｏ．Ｓｉｔｂｏｎｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ（２０１５），３７３，２５２２－３３、Ａｓａｋｉｅｔａｌ．，ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍ（２００７），１５，６６９２－６７０４、Ａｓａｋｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５），５８，７１２８－７１３７に記載されている。ある特定の製剤は、国際公開第２０１３／０２４０５１号、同第２０１４／０６９４０１号、及び同第２０１８／１６２５２７号に開示されている。
【０００４】
セレキシパグは、成人に対する肺動脈高血圧症の治療に有益であることが示された。第ＩＩＩ相臨床試験では、肺動脈高血圧症を有する患者間で、肺動脈高血圧症に関連する死又は合併症の主要な複合エンドポイントのリスクは、プラセボを受けた患者間よりもセレキシパグを受けた患者間で有意に低かった。セレキシパグは、例えば、米国で販売承認を受けており、疾患の進行を遅延させ、ＰＡＨの入院リスクを低減させるための肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、ＷＨＯグループＩ）の治療について示されている。
【０００５】
セレキシパグは、哺乳動物、特にヒトにおいて、活性代謝産物２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸の持続的な選択的ＩＰ受容体アゴニスト活性を発揮することができるプロドラッグとして（ＩＰ受容体に対するある程度のアゴニスト活性をそれ自体で保持しながら）機能すると考えられる。セレキシパグのインビボ代謝は、可能性として、活性を延長し、かつ高濃度のＰＧＩ２アゴニストに関連する典型的な有害反応を低減させる「遅放出機構」のような作用を効果的に発揮し得る（Ｋｕｗａｎｏｅｔａｌ．，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ（２００７），３２２（３），１１８１－１１８８）。
【０００６】
ＰＧＩ２アゴニストに関連する有害反応はまた、特定のアップタイトレーション（up-titration）スケジュールによって対処される。成人に対する経口セレキシパグの推奨開始用量は、２００マイクログラムであり、１日２回付与される。次いで、１日２回での２００マイクログラムの増分で、通常は１週間の間隔をもって、１日２回での最大１６００マイクログラムの最大許容用量まで、用量を増加させる。患者が許容することができない用量に達した場合、投与量は前の許容用量まで低減されるべきである。
【０００７】
セレキシパグは、ＰＡＨのある成人において証明された有効性及び安全性を有する経口使用のための選択的ＩＰ受容体アゴニストである。今日まで、セレキシパグは、不十分な疾患制御のために追加の治療を必要とする成人患者において、主に現在の最前線の経口ＰＡＨ特異的医薬と併用して、ＷＨＯＦＣＩＩ－ＩＩＩにわたる長期治療に関して世界的に承認された唯一のＩＰ受容体アゴニストである。セレキシパグは、これらの患者の重要な追加の治療選択肢の典型である。
【０００８】
経口使用のための、アドオン療法におけるＰＡＨ疾患の転帰に対する利益を実証する、セレキシパグ、すなわち高選択性ＩＰ受容体アゴニストの利用可能性は、患者のライフスタイルにあまり影響を与えることなく、ＰＡＨ疾患の医学的に適切な段階でプロスタサイクリン経路療法を開始するために重要な理論的根拠を提供する。
【０００９】
小児ＰＡＨは、著しい罹患率及び死亡率に関連する希少な進行性疾患である。小児集団における現在の推奨される治療としては、ＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、並びに吸入、皮下及び静脈内（intravenous、ｉ．ｖ．）プロスタサイクリン経路アゴニストが挙げられる。しかしながら、小児患者におけるこれらの治療の有効性を示すために推進されたランダム化対照臨床試験がない場合、治療アルゴリズムは、成人試験からの証拠に基づく。セレキシパグの成人有効成分含量と小児有効成分含量との生体比較試験が実施された（Ｍ．Ｂｏｅｈｌｅｒｅｔａｌ，ＥｕｒＪＤｒｕｇＭｅｔａｂＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２０１Ｆｅｂ；４３（１）：１１５－１２０．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１３３１８－０１７－０４２４－ｚ）。
【００１０】
肝障害のある患者、又はＣＹＰ２Ｃ８阻害剤との薬物相互作用を経験している患者はまた、自身の状態への用量適応から利益を得ることができる。好ましくは、これらの患者は成人である。
（【００１１】以降は省略されています）

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