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公開番号2025063207
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-15
出願番号2025006295,2021524166
出願日2025-01-16,2019-11-08
発明の名称小分子CD-47阻害剤の他の抗癌剤との組み合わせ
出願人オーリジーンオンコロジーリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/4245 20060101AFI20250408BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】癌を処置するための組成物および方法を提供する。
【解決手段】本発明は、CD47-SIRPa遮断薬および1つまたは複数の抗癌剤を含む組成物に関し、CD47-SIRPα遮断薬は、式(I)の化合物により表される。本発明はまた、1つまたは複数の抗癌剤と組み合わせて治療的有効量の式(I)により表されるCD47-SIRPα遮断薬を投与することにより対象における癌を処置する方法にも関する。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＣＤ４７－ＳＩＲＰα遮断薬および１つまたは複数の抗癌剤を含む組成物であって、前
記ＣＤ４７－ＳＩＲＰα遮断薬が式（Ｉ）：
TIFF
2025063207000026.tif
32
162
（式中、
Ｒ
ａ
は、水素である；かつＲ
１
は、水素、－（ＣＨ
２
）
２
ＣＯＮＨ
２
、－（ＣＨ
２
）
２
ＣＯＯＨ、－（ＣＨ
２
）
３
ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ
２
、－（ＣＨ
２
）
４
ＮＨ
２
、－ＣＨ
２
Ｃ
ＯＮＨ
２
、－ＣＨ
２
－アリール、または－ＣＨ
２
－ヘテロアリールを表す；あるいはＲ
ａ
およびＲ
１
は、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する；
Ｒ
２
は、水素、－（ＣＨ
２
）
３
ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ
２
、－（ＣＨ
２
）
２
ＣＯＮＨ
２
、
－（ＣＨ
２
）
２
ＣＯＯＨ、－ＣＨ
２
－アリール、または－ＣＨ
２
－ヘテロアリールを表す
；
Ｒ
ｂ
は、水素である；かつＲ
３
は、水素、－ＣＨ
２
－アリール、－（ＣＨ
２
）
３
ＮＨＣ
（＝ＮＨ）ＮＨ
２
、－（ＣＨ
２
）
２
ＣＯＮＨ
２
、－（ＣＨ
続きを表示（約 3,000 文字）【請求項２】
前記抗癌剤が、化学療法剤、または免疫調節薬である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記抗癌剤が、活性化Ｆｃ受容体（ＦｃＲｓ）を刺激する腫瘍抗原を標的にする治療用
抗体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗体が、効果的な食作用を誘発できる群から選択される、請求項３に記載の組成物
。
【請求項５】
効果的な食作用を誘発できる前記群は、組み合わせが非ホジキンＢ細胞リンパ腫および
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の処置において特に利用される、抗ＣＤ２０（リツキシマ
ブ、チウキセタン、トシツモマブ）；組み合わせがＢ細胞白血病およびヘアリー細胞白血
病の処置において特に利用される抗ＣＤ２２（エプラツズマブ）；組み合わせがＢ細胞お
よびＴ細胞白血病、（慢性リンパ性白血病）の処置において特に利用される抗ＣＤ５２、
（アレムツズマブ）；組み合わせが骨髄性白血病（急性骨髄性白血病）の処置において特
に利用される抗ＣＤ３３（ゲムツズマブオゾガマイシン）；組み合わせが乳癌の処置にお
いて特に利用されるトラスツズマブ；組み合わせが特定の種類の脳癌、および特定の種類
の腎臓、肺、結腸、直腸、子宮頸部、卵巣、または卵管の癌の処置において特に利用され
るベバシズマブ；組み合わせが結腸癌および頭頸部癌の処置において特に利用されるセツ
キシマブ；組み合わせが結腸直腸癌の処置における特に利用されるパニツムマブ；組み合
わせが多発性骨髄腫の処置において特に利用される抗ＣＤ３８（ダラツムマブ）；組み合
わせが骨髄性白血病の処置において特に利用されるＣＤ９６、抗ＣＤ４４、抗ＣＤ１２３
；組み合わせが慢性リンパ性白血病の処置において特に利用されるオファツムマブ；組み
合わせが濾胞性リンパ腫の処置において特に利用されるオビヌツズマブ；組み合わせがＢ
細胞慢性リンパ性白血病の処置において特に利用されるアレムツズマブ；組み合わせがB
細胞非ホジキンリンパ腫の処置において特に利用されるイブリツモマブチウキセタン；組
み合わせが神経芽腫の処置において特に利用されるジヌツキシマブ；ならびに組み合わせ
が肺癌の処置において特に利用されるネシツムマブを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗癌剤が、リツキシマブ、チウキセタン、およびトシツモマブから選択される抗Ｃ
Ｄ２０抗体である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記化学療法剤が、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、イキサゾミブおよびカルフ
ィルゾミブ）、アントラサイクリン（ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、
イダルビシン、ミトキサントロン）オキサリプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイ
シン、ボリノスタット、パクリタキセル、５－フルオロウラシル、シタラビン、ＢＲＡＦ
阻害薬（ダブラフェニブ、ベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ドセタキセル、マイトマ
イシンＣ、ソラフェニブ、もしくはタモキシフェン；またはそれらの組み合わせである、
請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗癌剤が、プロテアソーム阻害剤である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗癌剤が、ボルテゾミブイキサゾキブもしくはカルフィルゾミブ、またはそれらの
誘導体である、請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化学療法剤が、アビラテロン酢酸エステル、アファチニブ、アルデスロイキン、ア
レムツズマブ、アナストロゾール、アキシチニブ、ベリノスタット、ベンダムスチン、ビ
カルタミド、ブリナツモマブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブ、ブスルファン、カバジタ
キセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ
、クロファラビン、クリゾチニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、デガ
レリクス、デニロイキン、デノスマブ、エンザルタミド、エリブリン、エルロチニブ、エ
ベロリムス、エキセメスタン、エキセメスタン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフ
ィチニブ、ゴセレリン、イブリツモマブ、イマチニブ、イピリムマブ、イリノテカン、イ
クサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド
、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール、ネララビン、ニロチニブ、ニボルマブ
、オラパリブ、オマセタキシン、パルボシクリブ、パミドロネート、パニツムマブ、パノ
ビノスタット、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二
ナトリウム、ペルツズマブ、プレリキサホル、ポマリドミド、ポナチニブ、プララトレキ
セート、プロカルバジン、ラジウム２２３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ｒＩＦＮａ
－２ｂ、ロミデプシン、スニチニブ、テモゾロミド、テムシロリムス、チオテパ、トシツ
モマブ、トラメチニブ、ビノレルビンアバレリクス、アルデスロイキン、アリトレチノイ
ン、アロプリノール、アルトレタミン、三酸化二ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン
、ベキサロテン、バリシチニブ、ボルテゾミブ、静注用ブスルファン、経口用ブスルファ
ン、カルステロン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、ダル
テパリンナトリウム、デシタビン、ディフティトックス、ジスルフィラム、デクスラゾキ
サン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エストラムスチン、エトポシドリ
ン酸塩、エトポシド、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロクスウリジン、
ゲムシタビン、ヒストレリン酢酸塩、ホスファミド、インターフェロンアルファ２ａ、二
トシル酸ラパチニブ、レバミゾール、マリゾミブ、メクロレタミン、メルファラン、メル
カプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、ミトタン、ナンドロロンフェンプロピ
オネート、ノフェツモマブ、オプロゾミブ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピ
ポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、ルキソリ
チニブ、ルカパリブ、ストレプトゾトシン、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド
、チオグアニン、トポテカン、トレミフェン、トレチノイン、ウラシルマスタード、バル
ルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、
ゾレドロネート、イブルチニブ、アフリベルセプトおよびイデラリシブである、請求項２
に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年１１月８日に出願されたインド特許仮出願番号第２０１８４１０
４２１０８号の利益を主張するものであり、その内容は、その全体が参照により本明細書
に組み込まれる。
続きを表示（約 4,000 文字）【０００２】
本発明は、小分子ＣＤ－４７－ＳＩＲＰα経路阻害剤およびＦｃ－受容体（ＦｃＲｓ）
または他の食作用促進性受容体（ｐｒｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒ）を活
性化するような受容体を刺激できる１つまたは複数の薬剤を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＣＤ４７／ＳＩＲＰα軸は、骨髄系細胞活性化の重要な制御因子として確立され、マク
ロファージ媒介食作用のための免疫チェックポイントとして機能する。いくらかの癌にお
けるその頻繁なアップレギュレーションのため、ＣＤ４７は、免疫回避および癌の進行に
貢献する。ＣＤ４７は、主にマクロファージ上で発現されるＳＩＲＰ１αとの相互作用を
通じて食作用を調節する。ＳＩＲＰ１α／ＣＤ４７の遮断は、癌の前臨床モデルにおいて
実質的に改善された抗腫瘍応答をもたらす、より良好な抗原提示のための腫瘍細胞食作用
および樹状細胞成熟を劇的に強化することが示された（Ｍ．Ｐ．Ｃｈａｏｅｔａｌ．
ＣｕｒｒＯｐｉｎＩｍｍｕｎｏｌ．２０１２（２）：２２５－２３２）。ＣＤ４７－
ＳＩＲＰα相互作用の中断は現在、ＣＤ４７またはＳＩＲＰαおよび設計された受容体デ
コイを標的とするモノクローナル抗体を使用する癌のための治療的戦略として評価されて
いる。
【０００４】
ＣＤ４７は、実質的にすべての非悪性細胞上で発現され、膜分布におけるＣＤ４７の遮
断またはＣＤ４７発現の損失または変化は、特に赤血球細胞（ＲＢＣ）に対して老化また
は損傷細胞のマーカーとして機能できる。あるいは、ＳＩＲＰαを遮断することはまた、
食作用前シグナルも存在する細胞にとって、通常貪食されない標的の貪食を可能にする。
ＣＤ４７は、単一のＩｇ様ドメインおよび５つの膜貫通領域を有する幅広く発現される膜
貫通糖タンパク質であり、それはＳＩＲＰαに対する細胞リガンドとして機能しＳＩＲＰ
αのＮＨ
２
末端Ｖ様ドメインを介して媒介される結合を有する。ＳＩＲＰαは、マクロフ
ァージ、顆粒球、骨髄樹状細胞（ＤＣ）、マスト細胞を含む骨髄系細胞および造血幹細胞
を含むそれらの前駆体上で主に発現される。
【０００５】
ＣＤ４７はまた、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌
、結腸癌、神経膠芽腫、神経膠腫、卵巣癌、膀胱癌および前立腺癌などの多くの癌で恒常
的にアップレギュレートされる。腫瘍細胞によるＣＤ４７の過剰発現は、腫瘍細胞が免疫
監視および自然免疫細胞による死滅を効果的に回避するのに役立つ。しかし、殆どの腫瘍
の種類において、単一薬剤としてのＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用の遮断は、顕著な食作
用および抗腫瘍免疫性を誘導できない場合があり、他の治療薬と組み合わせる必要性を必
要とする。Ｆｃ－受容体（ＦｃＲｓ）または他の食作用促進性受容体（まとめて「ｅａｔ
－ｍｅ」シグナルとして既知である）などの活性化受容体の付随的関与が、ＣＤ－４７－
ＳＩＲＰα経路遮断の最大限の可能性を利用するために必要である可能性がある。
【０００６】
食作用促進性受容体の関与の役割は、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用の遮断における抗
ＣＤ４７Ｆ（ａｂ）断片、ＣＤ－４７の短鎖可変断片または非Ｆｃ部分含有ＳＩＲＰα
タンパク質のいずれかによる食作用を誘発するのに不十分であることにより証明される。
活性化食作用促進性受容体が関与する場合、Ｆｃ部分含有遮断抗ＣＤ４７抗体を使用する
場合において明らかなように、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα遮断は、より効率的な食作用を誘発
できる。ＣＤ４７－ＳＩＲＰα遮断薬の治療用抗体（Ｆｃ含有）標的化腫瘍抗原との組み
合わせは、活性化Ｆｃ受容体（ＦｃＲｓ）を刺激して効率的な食作用をもたらす。治療用
抗体標的化腫瘍抗原のＦｃ部分はまた、抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）を誘導し、それ
はまた治療的有効性を付加する。したがって、リツキシマブ、ハーセプチン、トラスツズ
マブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびパニツムマブ、ダラツムマブ
からなる群より選択される抗体は、その腫瘍標的性およびＡＤＣＣのために、より効率的
な食作用を誘発できる。
【０００７】
ＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用を中断するための初期のアプローチは、ＣＤ４７または
ＳＩＲＰαを標的とするモノクローナル抗体を利用し、Ｆｃ断片に融合された受容体デコ
イを設計した。しかし、このアプローチについての懸念は、ＣＤ４７が造血細胞および非
造血性正常細胞の両方で高度に発現されることである。したがって、腫瘍細胞とともに、
Ｆｃ部分を含むＣＤ４７－ＳＩＲＰα遮断薬はまた、多数の正常細胞を標的とし、マクロ
ファージによるそれらの排除をおそらくもたらし得る。遮断抗体の正常細胞との相互作用
は、大きな安全性の問題とみなされ、貧血症、血小板減少症、および白血球減少症をもた
らす。これらの薬剤はまた、肝臓、肺、および脳などのマクロファージが豊富な固形組織
に影響する可能性がある。したがって、小分子、ペプチド、Ｆａｂ断片などのＦｃ部分が
ない薬剤によりＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用を遮断し、一方で腫瘍細胞における食作用
促進受容体を適切な組み合わせにより活性化して腫瘍細胞の効率的な食作用を誘導するこ
とが理想的であり得る。
【０００８】
Ｆｃ受容体とは別に、多くの他の食作用促進受容体がまた、食作用を誘発することによ
り遮断されるＣＤ４７－ＳＩＲＰαへの応答において腫瘍細胞の貪食を促進することが報
告されている。これらは、ＳＬＡＭＦ７、Ｍａｃ－１、カルレチクリンのための受容体お
よびおそらく依然として同定されていない受容体を含む。Ｒａｊｉおよび他のびまん性大
細胞型Ｂ細胞リンパ腫などのＢ細胞腫瘍系統は、ＳＬＡＭＦ７を発現し、ＣＤ４７－ＳＩ
ＲＰαの遮断中の食作用促進シグナルの誘発に関与している。
【０００９】
そのため、食作用促進受容体を活性化することが既知である治療薬はまた、効率的な食
作用を達成するためにＣＤ４７－ＳＩＲＰα遮断薬との組み合わせにおいて使用するため
の理想的なパートナーである。これらの薬剤は、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、
イキサゾミブおよびカルフィルゾミブ）、アントラサイクリン（ドキソルビシン、エピル
ビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン）オキサリプラチン、シクロ
ホスファミド、ブレオマイシン、ボリノスタット、パクリタキセル、５－フルオロウラシ
ル、シタラビン、ＢＲＡＦ阻害薬（ダブラフェニブ、ベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ阻害剤
、ドセタキセル、マイトマイシンＣ、ソラフェニブ、タモキシフェンおよび腫瘍溶解性ウ
イルスを含む。
【００１０】
「ｅａｔ－ｍｅ」シグナルに対して影響を有することが既知である特定の薬剤とは別に
、アビラテロン酢酸エステル、アファチニブ、アルデスロイキン、アルデスロイキン、ア
レムツズマブ、アナストロゾール、アキシチニブ、ベリノスタット、ベンダムスチン、ビ
カルタミド、ブリナツモマブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブ、ブスルファン、カバジタ
キセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ
、クロファラビン、クリゾチニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、デガ
レリクス、デニロイキン、デノスマブ、エンザルタミド、エリブリン、エルロチニブ、エ
ベロリムス、エキセメスタン、エキセメスタン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフ
ィチニブ、ゴセレリン、イブリツモマブ、イマチニブ、イピリムマブ、イリノテカン、イ
クサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド
、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール、ネララビン、ニロチニブ、ニボルマブ
、オラパリブ、オマセタキシン、パルボシクリブ、パミドロネート、パニツムマブ、パノ
ビノスタット、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二
ナトリウム、ペルツズマブ、プレリキサホル、ポマリドミド、ポナチニブ、プララトレキ
セート、プロカルバジン、ラジウム２２３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ｒＩＦＮａ
－２ｂ、ロミデプシン、スニチニブ、テモゾロミド、テムシロリムス、チオテパ、トシツ
モマブ、トラメチニブ、ビノレルビン、メトトレキサート、イブルチニブ、アフリベルセ
プト、トレミフェン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イデラリシブ、メルカプトプリ
ンおよびサリドマイドを含む他の薬剤は、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα遮断薬との組み合わせで
の「ｅａｔ－ｍｅ」シグナル伝達経路に対し潜在的に効果を有し得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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