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公開番号2025063176
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-15
出願番号2025004802,2022513171
出願日2025-01-14,2020-08-27
発明の名称KRAS G12D阻害剤
出願人ミラティセラピューティクス, インコーポレイテッド,MIRATI THERAPEUTICS, INC.,アレイバイオファーマインコーポレイテッド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類C07D 519/00 20060101AFI20250408BHJP(有機化学)
要約【課題】KRas G12Dを阻害する化合物、その化合物を含む医薬組成物、およびその使用方法を提供する。
【解決手段】式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
TIFF
2025063176000839.tif
47
158
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ
１
が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＨＣ（＝Ｏ）－、－ＣＯ
２
Ｒ
５
、－ＣＯ
２
Ｎ（Ｒ
５
）
２
、または５～６員ヘテロアリールであり、
Ｙが、結合、Ｏ、またはＮＲ
５
であり、
Ｒ
２
が、水素、－Ｎ（Ｒ
５
）
２
、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ
５
）
２
、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ
２
、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
５
）
２
、－Ｌ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ
５
、－Ｌ－（ＣＨ
２
ＯＲ
５
）（ＣＨ
２
）
ｎ
ＯＲ
５
、－Ｌ－ＮＲ
５
Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ、または－ＬＣ（＝Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキルであり、－Ｌ－ＮＲ
５
Ｃ（Ｏ）－アリールのヘテロシクリルおよびアリール部分ならびに－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分ならびに前記－Ｌ－シクロアルキルのシクロアルキル部分が、任意選択で、１つ以上のＲ
６
で置換されてもよく、前記－Ｌ－アリールおよび前記－Ｌ－ヘテロアリールのアリールまたはヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ
７
で置換されてもよく、
各Ｌが独立して、任意選択で、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、またはヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ
３
が、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ
８
で置換されており、
Ｒ
４
が、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ
５
が独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ
６
が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、－Ｑ－フェニル、－Ｑ－フェニルＳＯ
２
Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルＳＯ
２
Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換ピラゾリル、アラＣ１－Ｃ３アルキル－、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシＣＨ
２
－、－Ｎ（Ｒ
５
）
２
、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、オキソ、（Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ
２
Ｆ、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＨ
２
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
５
）
２
、－ＣＨ
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
Ｒ
１
が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＨＣ（＝Ｏ）－、－ＣＯ
２
Ｒ
５
、または－ＣＯ
２
Ｎ（Ｒ
５
）
２
である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ
５
が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３シアノアルキルである、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｙが、Ｏであり、Ｒ
２
が、任意選択で、１つ以上のＲ
６
で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルまたは－Ｌ－ヘテロシクリルである、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項５】
前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、またはイソブチルである、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｌが、メチレンであり、前記ヘテロシクリルが、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジニル、オクタヒドロインドリジニル、ヘキサヒドロピロリジン４（１Ｈ）－オキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オン、オキセタニル、ピペリジニル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、チオピラニル、６－オキサ－
TIFF
2025063176000840.tif
5
161
－アザスピロ［３．４］オクタニル、７－オキサ－
TIFF
2025063176000841.tif
5
153
－アザスピロ［３．５］ノナニル、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデニル］、（２Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、またはテトラヒドロフラニルであり、各々が任意選択で１つ以上のＲ
６
で置換されている、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｌが、メチレンであり、前記ヘテロシクリルが、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルである、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項８】
ヘテロシクリルが、１つのＲ
６
で置換されたヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルであり、Ｒ
６
が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、フェニル、またはピラゾリルである、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
前記ハロゲンが、フッ素である、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
前記ヘテロシクリルが、２つの追加のＲ
６
基でさらに置換されたヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルであり、前記２つの追加のＲ
６
基が独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項６に記載の化合物または塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＫＲａｓＧ１２Ｄを阻害する化合物に関する。特に、本発明は、ＫＲａｓＧ１２Ｄの活性を阻害する化合物、その化合物を含む医薬組成物、およびその使用方法に関する。
続きを表示（約 3,900 文字）【背景技術】
【０００２】
カーステンラット肉腫２ウイルスがん遺伝子ホモログ（「ＫＲａｓ」）は、低分子量ＧＴＰａｓｅであり、がん遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲａｓは、非活性（ＧＤＰ結合）状態と活性（ＧＴＰ結合）状態との間を循環する分子スイッチとして機能し、複数のチロシンキナーゼから受け取った上流の細胞シグナルを下流のエフェクターに形質導入して、細胞増殖を含む様々なプロセスを制御する（例えば、Ａｌａｍｇｅｅｒｅｔａｌ．，（２０１３）ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎＰｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１を参照されたい）。
【０００３】
悪性腫瘍における活性化ＫＲａｓの役割は、３０年以上前に観察された（例えば、Ｓａｎｔｏｓｅｔａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ２２３：６６１－６６４を参照されたい）。ＫＲａｓの異常な発現は、すべてのがんの最大２０％を占め、ＧＴＰ結合を安定化し、かつＫＲａｓの構成的活性化および下流のシグナル伝達をもたらす発がん性ＫＲａｓ変異は、肺腺がんの２５～３０％で報告されている（例えば、ＳａｍａｔａｒａｎｄＰｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃ１３（１２）：９２８－９４２ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８を参照されたい）。ＫＲａｓ一次アミノ酸配列のコドン１２および１３でミスセンス変異をもたらす単一ヌクレオチド置換は、肺腺がんにおけるこれらのＫＲａｓドライバー変異の約４０％を含む。ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異は、すべての膵臓導管腺がん患者の２５．０％、すべての大腸がん患者の１３．３％、すべての直腸がん患者の１０．１％、すべての非小細胞肺がん患者の４．１％、およびすべての小細胞肺がん患者の１．７％に存在する（例えば、ＴｈｅＡＡＣＲＰｒｏｊｅｃｔＧＥＮＩＥＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，（２０１７）ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ；７（８）：８１８－８３１．ＤａｔａｓｅｔＶｅｒｓｉｏｎ４を参照されたい）。
【０００４】
悪性腫瘍におけるＫＲａｓの周知の役割と、様々な腫瘍タイプのＫＲａｓにおけるこれらの頻繁な変異の発見により、ＫＲａｓはがん療法の製薬業界の非常に魅力的な標的となった。がん療法のためのＫＲａｓの阻害剤を開発するための３０年間の大規模な発見努力にもかかわらず、ＫＲａｓ阻害剤は規制当局の承認を得るのに十分な安全性および／または有効性をまだ示していない（例えば、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２１（８）：１７９７－１８０１を参照されたい）。
【０００５】
ＫＲａｓ活性を阻害する化合物は、グアニンヌクレオチド交換因子（例えば、Ｓｕｎｅｔａｌ．，（２０１２）ＡｇｎｅｗＣｈｅｍＩｎｔＥｄＥｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８を参照されたい）などのエフェクターを破壊するものを含め、依然として非常に望ましく、調査中であり、ＫＲａｓＧ１２Ｃのアロステリックポケットの共有結合標的化における最近の進歩でもある（例えば、Ｏｓｔｒｅｍｅｔａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ５０３：５４８－５５１およびＦｅｌｌｅｔａｌ．，（２０１８）ＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：１２３０－１２３４を参照されたい）。明らかに、ＫＲａｓの阻害剤、具体的には、ＫＲａｓ変異体、特にＫＲａｓＧ１２Ｄを活性化する阻害剤を開発するための継続的な関心および努力が残っている。
【０００６】
したがって、ＫＲａｓＧ１２Ｄ媒介性がんを治療するのに十分な有効性を示す新しいＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
Ａｌａｍｇｅｅｒｅｔａｌ．，（２０１３）ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎＰｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１
Ｓａｎｔｏｓｅｔａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ２２３：６６１－６６４
ＳａｍａｔａｒａｎｄＰｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃ１３（１２）：９２８－９４２ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８
ＴｈｅＡＡＣＲＰｒｏｊｅｃｔＧＥＮＩＥＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，（２０１７）ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ；７（８）：８１８－８３１．ＤａｔａｓｅｔＶｅｒｓｉｏｎ４
ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２１（８）：１７９７－１８０１
Ｓｕｎｅｔａｌ．，（２０１２）ＡｇｎｅｗＣｈｅｍＩｎｔＥｄＥｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８
Ｏｓｔｒｅｍｅｔａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ５０３：５４８－５５１
Ｆｅｌｌｅｔａｌ．，（２０１８）ＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：１２３０－１２３４
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一態様では、ＫＲａｓＧ１２Ｄキナーゼ活性を阻害する化合物が提供される。ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、
TIFF
2025063176000001.tif
51
158
【０００９】
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ
１
は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＨＣ（＝Ｏ）－、－ＣＯ
２
Ｒ
５
、－ＣＯ
２
Ｎ（Ｒ
５
）
２
、または５～６員ヘテロアリールであり、
Ｙは、結合、Ｏ、またはＮＲ
５
であり、
Ｒ
２
は、水素、－Ｎ（Ｒ
５
）
２
、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ
５
）
２
、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ
２
、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
５
）
２
、－Ｌ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ
５
、－Ｌ－（ＣＨ
２
ＯＲ
５
）（ＣＨ
２
）
ｎ
ＯＲ
５
、－Ｌ－ＮＲ
５
Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ、または－ＬＣ（＝Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキルであり、－Ｌ－ＮＲ
５
Ｃ（Ｏ）－アリールのヘテロシクリルおよびアリール部分ならびに－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分ならびに－Ｌ－シクロアルキルのシクロアルキル部分は、任意選択で、１つ以上のＲ
６
で置換されてもよく、－Ｌ－アリールおよび－Ｌ－ヘテロアリールのアリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＲ
７
で置換されてもよく、
各Ｌは独立して、任意選択で、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、またはヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ
３
は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＲ
８
で置換されており、
Ｒ
４
は、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ
５
は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ
６
は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、－Ｑ－フェニル、－Ｑ－フェニルＳＯ
２
Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルＳＯ
２
Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換ピラゾリル、アラＣ１－Ｃ３アルキル－、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシＣＨ
２
－、－Ｎ（Ｒ
５
）
２
、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、オキソ、（Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ
２
Ｆ、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＨ
２
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
５
）
２
、－ＣＨ
２
ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ
２
【００１０】
本発明の別の態様では、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
（【００１１】以降は省略されています）

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