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公開番号2025063147
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-15
出願番号2025003824,2021541620
出願日2025-01-10,2020-01-17
発明の名称腫瘍細胞外マトリックスにおける腫瘍性タンパク質に特異的なペプチドPET/SPECTプローブ
出願人ケースウエスタンリザーブユニバーシティ
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 51/08 20060101AFI20250408BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】腫瘍および/または癌細胞外マトリックスにおける腫瘍性タンパク質に対するペプチドポジトロン放出断層撮影(PET)/単一光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)プローブを提供する。
【解決手段】PET/SPECTプローブは、以下の式
P-L-C
を含み、式中、Pは、EDB-FN標的化ペプチドであり、Cは、PET/SPECT造影剤であり、Lは、ペプチドを造影剤に共有結合させる任意選択的なリンカーである。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下の式から選択される化合物を含むＰＥＴ／ＳＰＥＣＴプローブ：
TIFF
2025063147000008.tif
24
94
、
TIFF
2025063147000009.tif
25
91
、または
TIFF
2025063147000010.tif
24
85
。
続きを表示（約 200 文字）【請求項２】
前記化合物が、
６７
Ｇａ、
６８
Ｇａ、
６４
Ｃｕ、
９９ｍ
Ｔｃ、
１１１
Ｉｎ、
８９
Ｚｒ、
９０
Ｙ、
１５３
Ｓｍ、または
８９
Ｓｒから選択される金属にキレート化されている、請求項１に記載のＰＥＴ／ＳＰＥＣＴプローブ。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１月１７日に出願された米国仮出願第６２／７９３，７８９号の優先権を主張し、その主題は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,400 文字）【０００２】
政府資金
本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって授与された助成金番号ＣＡ２１１７６２およびＣＡ１９４５１８の下で政府の支援によって行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有している。
【背景技術】
【０００３】
癌の検出および治療は、癌細胞と正常細胞との間を区別できないことによって妨げられている。癌または腫瘍のイメージングのための優れた検出ツールが癌の早期診断のために必要とされている。腫瘍細胞の分子認識は、誘導される外科的切除を容易にするであろう。外科的切除を改善するために、標的化イメージングツールは、主要な腫瘍だけでなく、腫瘍の端に沿って、そして体全体に分散する小さな腫瘍細胞クラスターにおいて、腫瘍細胞を特異的に標識しなければならない。腫瘍微小環境に蓄積する分子を標識するように設計される標的化イメージングツールは、それらが主要な腫瘍細胞集団および腫瘍再発に関与する浸潤性細胞を有する領域の両方を特定できるため、治療標的化剤としても有効であり得る。腫瘍細胞および／またはその微小環境を直接的に標的とする能力は、現在の治療の特異性および感度の両方を増加させ、したがって、体全体にわたって細胞に影響を及ぼす化学療法剤の非特異的副作用を軽減させるであろう。
【０００４】
ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージングは、正常組織と比較して前立腺癌の上昇した糖代謝に基づいて、主に［
１８
Ｆ］－ＦＤＧによる前立腺癌の臨床検査に適用されている。しかし、［
１８
Ｆ］－ＦＤＧＰＥＴは、良性の前立腺癌を侵攻性のものと区別する能力が実証されていない。ＰＳＭＡ特異的ＰＥＴプローブが、最近、前立腺癌のために開発されている。臨床試験によって、ＰＳＭＡ陽性前立腺腫瘍の効果的な検出におけるＰＳＭＡプローブの能力が実証されている。しかし、最近の試験は、ＰＳＭＡプローブが良性組織を前立腺癌と区別できない可能性があると警告した。ＰＥＴプローブは、侵攻性の癌を検出してリスク層別化し、癌の正確な臨床管理のための非侵襲的診断モダリティの臨床的要求を満たすことが必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書に記載の実施形態は、腫瘍および／または癌細胞外マトリックスにおける腫瘍性タンパク質に対するペプチドポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）／単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）プローブに関するものであり、対象の組織における癌の位置および／もしくは分布、対象における癌の侵攻性、ならびに／または癌治療および／もしくは癌療法を必要とする対象に投与される癌治療および／もしくは癌療法の有効性を検出するために使用することができる。
【０００６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＴ／ＳＰＥＣＴプローブは、以下の式を含むことができ、
JPEG
2025063147000001.jpg
10
51
式中、Ｐは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、およびそれらのレトロインベルソ型アミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドであり、Ｃは、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ造影剤であり、Ｌは、ペプチドをＰＥＴ／ＳＰＥＣＴ造影剤に共有結合させる任意選択的なリンカーである。
【０００７】
いくつかの実施形態において、リンカーは、非ペプチドリンカーである。非ペプチドリンカーは、非ペプチド脂肪族、ヘテロ脂肪族、環状、および／または複素環式リンカーであることができる。非ペプチドリンカーは、例えば、ペプチドと造影剤を共有結合させる、アルキレン、アルキレンオキシド、アリーレン、またはアルキレンアリーレンリンカーを含むことができる。
【０００８】
ＰＥＴ／ＳＰＥＣＴ造影剤は、金属キレート剤または金属フラーレンのうちの少なくとも１つおよび陽電子またはガンマ線放出放射性核種を含むことができる。金属キレート剤は、例えば、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０－テトラアザドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７，１０－テトラアザドデカン－１，４，７－三酢酸（ＤＯ３Ａ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロトリデカン四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、１，４、７，１０－テトラアザドデカンテトラメチル酢酸（ＤＯＴＭＡ）、１，４，７，１０－テトラアザドデカン－１，４，７－トリメチル酢酸（ＤＯ３ＭＡ）、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－テトラホスホナトメチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（ＤＯＴＰ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（メチレンメチルホスホン酸）（ＤＯＴＭＰ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（メチレンフェニルホスホン酸）（ＤＯＴＰＰ）、Ｎ，Ｎ’－エチレンジ－Ｌ－システイン、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン（ＴＡＣＮ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシ－５－（エチレン－ベータ－カルボキシ）ベンジル）エチレンジアミンＮ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ－ＣＣ）、およびそれらの誘導体のうちの少なくとも１つを含むことができる。陽電子またはガンマ線放出放射性核種は、例えば、
６７
Ｇａ、
６８
Ｇａ、
６４
Ｃｕ、
９９ｍ
Ｔｃ、
１１１
Ｉｎ、
８９
Ｚｒ、
９０
Ｙ、
１５３
Ｓｍ、または
８９
Ｓｒを含むことができる。
【０００９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＴ／ＳＰＥＣＴプローブは、以下の式を有することができ、
JPEG
2025063147000002.jpg
133
170
式中、
Ｐ
１
は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、およびそれらのレトロインベルソ型アミノ酸配列からなる群から選択され、
Ｒ
１
は、任意選択的であり、存在する場合、－（ＣＨ
２
）
ｎ
－、－（ＯＣＨ
２
ＣＨ
２
）
ｎ
、もしくはアリーレンなどのアルキレン、アルキレンオキシド、アリーレン、またはアルキレンアリーレンリンカーを含むことができ、ｎは、１～１８の整数であり、
Ｍは、
６７
Ｇａ、
６８
Ｇａ、
６４
Ｃｕ、
９９ｍ
Ｔｃ、
１１１
Ｉｎ、
８９
Ｚｒ、
９０
Ｙ、
１５３
Ｓｍ、もしくは
８９
Ｓｒからなる群から選択される金属、またはそれらの塩である。
【００１０】
さらに他の実施形態において、ＰＥＴ／ＳＰＥＣＴプローブを対象に全身投与して、対象における癌の分布および／または位置、ならびに癌の侵攻性を検出することができる。癌には、例えば、乳癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、精巣癌、神経膠芽細胞腫、肉腫、骨癌、脳癌、頭頸部癌、または皮膚癌のうちの少なくとも１つが含まれ得る。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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