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公開番号2025039131
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-21
出願番号2023145994
出願日2023-09-08
発明の名称メモリー様ナチュラルキラー細胞を誘導するための組成物及びキット
出願人国立大学法人北海道大学
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 5/02 20060101AFI20250313BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】本発明は、生体内でメモリー様ナチュラルキラー(NK)細胞を誘導するための組成物を提供することを目的としている。
【解決手段】本発明のメモリー様NK細胞を誘導するための組成物は、インターフェロン遺伝子刺激因子(STING)アゴニスト及びToll様受容体9(TLR9)アゴニストを含んでいる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、及び、Ｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）アゴニストを含む、メモリー様ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を誘導するための組成物。
続きを表示（約 750 文字）【請求項２】
メモリー様ＮＫ細胞を誘導するための組成物であって、ＳＴＩＮＧアゴニスト又はＴＬＲ９アゴニストのいずれか一方を含み、他方を含む別の組成物と組み合わせて使用するための、組成物。
【請求項３】
ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＴＬＲ９アゴニストを含む、がんを治療又は予防するための組成物。
【請求項４】
がんを治療又は予防するための組成物であって、ＳＴＩＮＧアゴニスト又はＴＬＲ９アゴニストのいずれか一方を含み、他方を含む別の組成物と組み合わせて使用するための、組成物。
【請求項５】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、環状ジヌクレオチド、サイクリックＧＭＰ－ＡＭＰ合成酵素（ｃＧＡＳ）に結合する核酸、及びＳＴＩＮＧ作動性非核酸低分子化合物からなる群より選択される１種以上を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＴＬＲ９アゴニストが、非メチル化ＣｐＧモチーフを有するオリゴヌクレオチド及び／又はプラスミドを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、脂質ナノ粒子に包含されている、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
ＩＬ－１２産生を誘導するための、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
がん及び／又は感染症を治療又は予防するための、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記メモリー様ＮＫ細胞が、ＣＤ１１ｂ
+
ＣＤ２７
-
細胞を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、メモリー様ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を誘導するための組成物及びキットに関する。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
ＮＫ細胞は自然免疫を司る細胞であり、高い細胞障害性とサイトカイン産生能を有している。特に、Ｔ細胞とは異なり抗原刺激の事前感作が不要であることから、がん免疫療法の対象として期待されている。サイトカイン刺激やＮＫ細胞の阻害性受容体に対する抗体などを用いてＮＫ細胞のエフェクター機能を増強する戦略で開発が進められている。また、ＮＫ細胞を使用した細胞療法としての開発も進められている。
【０００３】
ＮＫ細胞は短命でかつ抗原に依存しない細胞傷害性を示すとされていたが、ハプテンやウイルスに対して抗原特異的な記憶を持つＮＫ細胞、即ちメモリーＮＫ細胞が存在することが明らかになってきた（非特許文献１）。また、単離したＮＫ細胞にＩＬ－１２、ＩＬ－１５、及びＩＬ－１８を作用させることでメモリー様ＮＫ細胞を誘導できることが報告され（非特許文献２）、がんに対する細胞療法として研究開発が進んでいる（非特許文献３）。
【０００４】
他方、がん免疫応答の開始に必須な自然免疫センサーであるインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）経路のアゴニストを、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）に搭載して投与することで、Ｉ型ＩＦＮの産生を介してインビボで効率的にＮＫ細胞が活性化され、強力な抗腫瘍活性が誘導されることが報告されている（非特許文献４及び５）。また、ＳＴＩＮＧアゴニストを、ＦａｓＬ発現抑制剤又は血管新生阻害剤と組み合わせて、血管新生依存性疾患の治療のために使用することも報告されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開第２０２２／０９７６３４号
【非特許文献】
【０００６】
Mujal AM, et al., Annu Rev Immuol 39: 417-447, 2021
Cooper MA, et al., PNAS 106: 1915-1919, 2009
Terren I, et al., Front Immunol 13: 884648, 2022
Nakamura T, et al., J Control Release 216: 149-157, 2015
Nakamura T, et al., J Immunother Cancer 9: e002852, 2021
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来は、生体内でメモリー様ＮＫ細胞を誘導する方法は報告されていない。ＳＴＩＮＧアゴニストで活性化されたＮＫ細胞は、メモリー様ＮＫ細胞の特性を有しておらず、長期的な効果の持続性は期待できない。薬剤を投与することで、生体内で効率的にメモリー様ＮＫ細胞を誘導することができれば、コストや煩雑性などの製剤の面と新しいがん免疫療法の開発に大きく貢献できる。そこで、本発明は、生体内でメモリー様ＮＫ細胞を誘導するための組成物を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ＳＴＩＮＧアゴニストと組み合わせてＴｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）アゴニストを使用すると、生体内でメモリー様ＮＫ細胞を誘導できることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、以下に示すメモリー様ＮＫ細胞を誘導するための組成物及びキット、並びに、がんを治療又は予防するための組成物及びキットを提供するものである。
〔１〕ＳＴＩＮＧアゴニスト、及び、ＴＬＲ９アゴニストを含む、メモリー様ＮＫ細胞を誘導するための組成物。
〔２〕メモリー様ＮＫ細胞を誘導するための組成物であって、ＳＴＩＮＧアゴニスト又はＴＬＲ９アゴニストのいずれか一方を含み、他方を含む別の組成物と組み合わせて使用するための、組成物。
〔３〕ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＴＬＲ９アゴニストを含む、がんを治療又は予防するための組成物。
〔４〕がんを治療又は予防するための組成物であって、ＳＴＩＮＧアゴニスト又はＴＬＲ９アゴニストのいずれか一方を含み、他方を含む別の組成物と組み合わせて使用するための、組成物。
〔５〕前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、環状ジヌクレオチド、サイクリックＧＭＰ－ＡＭＰ合成酵素（ｃＧＡＳ）に結合する核酸、及びＳＴＩＮＧ作動性非核酸低分子化合物からなる群より選択される１種以上を含む、前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔６〕前記ＴＬＲ９アゴニストが、非メチル化ＣｐＧモチーフを有するオリゴヌクレオチド及び／又はプラスミドを含む、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔７〕前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、脂質ナノ粒子に包含されている、前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔８〕ＩＬ－１２産生を誘導するための、前記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔９〕がん及び／又は感染症を治療又は予防するための、前記〔１〕又は〔２〕に記載の組成物。
〔１０〕前記メモリー様ＮＫ細胞が、ＣＤ１１ｂ
+
ＣＤ２７
-
細胞を含む、前記〔１〕又は〔２〕に記載の組成物。
〔１１〕ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＴＬＲ９アゴニストを含む、メモリー様ＮＫ細胞を誘導するためのキット。
〔１２〕ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＴＬＲ９アゴニストを含む、がんを治療又は予防するためのキット。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に従えば、ＳＴＩＮＧアゴニストと組み合わせてＴＬＲ９アゴニストを使用することにより、生体内でメモリー様ＮＫ細胞を誘導し、以てがんを治療又は予防することができる。ＳＴＩＮＧアゴニストやＴＬＲ９アゴニストは、比較的簡便かつ安価に調製できるため、効率性の高い新規がん免疫療法の提供が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
各試験サンプルをマウスに静脈内投与した後の血清中のサイトカイン濃度を示す。
マウスにＢ１６－Ｆ１０メラノーマを投与し、各試験サンプルを投与した後の肺の写真を示す。
肺に生着しているＢ１６－Ｆ１０メラノーマに由来するルシフェラーゼレベルのグラフを示す。
マウスにＢ１６－Ｆ１０メラノーマを投与し、各試験サンプルを投与した後の肺の写真を示す。
肺に生着しているＢ１６－Ｆ１０メラノーマに由来するルシフェラーゼレベルのグラフを示す。
各試験サンプル投与後のＣＤ３陰性ＮＫ１．１陽性脾臓細胞（ＮＫ細胞群）中の、ＣＤ１１ｂ陽性細胞（左）、ＣＤ２７陽性細胞（中央）、又は、ＫＬＲＧ１陽性細胞（右）の割合を示す。（「＋ｖｅ」は「陽性」を表す。）
各試験サンプル投与後のＣＤ３陰性ＮＫ１．１陽性脾臓細胞（ＮＫ細胞群）における、ＣＤ１１ｂ及びＣＤ２７の発現解析結果を示す。
各試験サンプル投与後のＣＤ３陰性ＮＫ１．１陽性脾臓細胞（ＮＫ細胞群）中の、ＣＤ１１ｂ陰性ＣＤ２７陰性ダブルネガティブ（ＤＮ）細胞（左上）、ＣＤ１１ｂ陰性ＣＤ２７陽性シングルポジティブ（ＳＰ）細胞（右上）、ＣＤ１１ｂ陽性ＣＤ２７陽性ダブルポジティブ（ＤＰ）細胞（左下）、又は、ＣＤ１１ｂ陽性ＣＤ２７陰性ＳＰ細胞（右下）の割合を示す。矢印は、対照群（ＰＢＳ）に対する増減の傾向を示す。
各試験サンプル投与後のＣＤ３陰性ＮＫ１．１陽性脾臓細胞（ＮＫ細胞群）中のＣＤ１１ｂ陽性ＣＤ２７陰性ＳＰ細胞の割合の推移を示す。「２８（腫瘍）」は、２４日目にＢ１６－Ｆ１０メラノーマを投与して４日後の測定データである。
マウスに各試験サンプルを投与し、Ｂ１６－Ｆ１０メラノーマを投与した後の肺の写真を示す。
肺に生着しているＢ１６－Ｆ１０メラノーマに由来するルシフェラーゼレベルのグラフを示す。
マウスに各試験サンプルを投与し、Ｂ１６－Ｆ１０メラノーマを投与した後の肺の写真を示す。
肺に生着しているＢ１６－Ｆ１０メラノーマに由来するルシフェラーゼレベルのグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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