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公開番号2025038186
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-18
出願番号2024224464,2021551880
出願日2024-12-19,2020-02-28
発明の名称結腸直腸癌及び/又はその前癌段階の診断用タンパク質シグネチャー
出願人アドバンスドマーカーディスカバリーエセ. エレ.
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類G01N 33/574 20060101AFI20250311BHJP(測定;試験)
要約【課題】血液、血清、又は血漿等の低侵襲性試料から単離されたタンパク質バイオマーカーの濃度レベルから逸脱した、結腸直腸癌及び/又は進行性結腸直腸腺腫に罹患するリスクのあるヒト被験体を診断、特定又はスクリーニングするin vitro方法の提供。
【解決手段】結腸直腸癌及び/又はその前癌段階を診断するin vitro方法であって、a)被験体から得られた生物学的試料において少なくともFlt3Lの濃度レベルを測定することを含み、b)健康な対照被験体において測定された基準濃度レベルと比較して、少なくともFlt3Lの濃度レベルの偏差又は変動が特定される場合、これは被験体が結腸直腸癌及び/又は前癌段階に罹患していることを示す、in vitro方法。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
結腸直腸癌及び／又はその前癌段階を診断するｉｎｖｉｔｒｏ方法であって、ａ）被験体から得られた生物学的試料において組合せ［Ｆｌｔ３Ｌ及びＣＹＦＲＡ２１－１］の濃度レベルを測定することを含み、ｂ）健康な対照被験体において測定された基準濃度レベルと比較して、少なくとも組合せ［Ｆｌｔ３Ｌ及びＣＹＦＲＡ２１－１］の濃度レベルの偏差又は変動が特定される場合、これは前記被験体が結腸直腸癌及び／又は前癌段階に罹患していることを示す、ｉｎｖｉｔｒｏ方法。
続きを表示（約 930 文字）【請求項２】
ａ）前記被験体から得られた生物学的試料における、少なくとも組合せ［Ｆｌｔ３Ｌ及びＣＹＦＲＡ２１－１及びＡＲＥＧ］、又は組合せ［Ｆｌｔ３Ｌ及びＣＹＦＲＡ２１－１及びＡＲＥＧ及びＥｒｂＢ４］、又は組合せ［Ｆｌｔ３Ｌ及びＣＹＦＲＡ２１－１及びＡＲＥＧ及びＣＬＥＣ２Ｃ］の濃度レベルを測定することを含み、ｂ）健康な対照被験体において測定された基準濃度レベルと比較して、工程ａ）で言及される少なくとも１つの組合せの濃度レベルの偏差又は変動が特定される場合、これは前記被験体が結腸直腸癌及び／又は前癌段階に罹患していることを示す、請求項１に記載の結腸直腸癌及び／又はその前癌段階を診断するｉｎｖｉｔｒｏ方法。
【請求項３】
前記結腸直腸癌の前癌段階が進行性結腸直腸腺腫である、請求項１又は２に記載のｉｎ
ｖｉｔｒｏ方法。
【請求項４】
患者から得られた生物学的試料における、結腸直腸癌及び／又はその前癌段階の診断のための組合せ［Ｆｌｔ３Ｌ及びＣＹＦＲＡ２１－１］のｉｎｖｉｔｒｏ使用。
【請求項５】
前記患者から得られた生物学的試料における、結腸直腸癌及び／又はその前癌段階の診断のための組合せ［Ｆｌｔ３Ｌ及びＣＹＦＲＡ２１－１及びＡＲＥＧ］、又は［Ｆｌｔ３Ｌ及びＣＹＦＲＡ２１－１及びＡＲＥＧ及びＥｒｂＢ４］、又は［Ｆｌｔ３Ｌ及びＣＹＦＲＡ２１－１及びＡＲＥＧ及びＣＬＥＣ２Ｃ］の請求項４に記載のｉｎｖｉｔｒｏ使用。
【請求項６】
少なくとも［Ｆｌｔ３Ｌ及びＣＹＦＲＡ２１－１］、又は［Ｆｌｔ３Ｌ及びＣＹＦＲＡ２１－１及びＡＲＥＧ］、又は［Ｆｌｔ３Ｌ及びＣＹＦＲＡ２１－１及びＡＲＥＧ及びＥｒｂＢ４］、又は［Ｆｌｔ３Ｌ及びＣＹＦＲＡ２１－１及びＡＲＥＧ及びＣＬＥＣ２Ｃ］の一覧から選択されるシグネチャーの濃度レベルを決定するための試薬を含むキット。
【請求項７】
結腸直腸癌及び／又はその前癌段階の診断のための請求項６に記載のキットの使用。
【請求項８】
前記結腸直腸癌の前癌段階が進行性結腸直腸腺腫である、請求項７に記載のキットの使用。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明を医療分野に含めることができる。特に、本発明は、結腸直腸癌及び／又はその前癌段階を診断するｉｎｖｉｔｒｏ方法に関する。
続きを表示（約 2,400 文字）【背景技術】
【０００２】
結腸直腸癌（ＣＲＣ：colorectal cancer）（結腸癌、直腸癌、又は腸癌としても知ら
れる）は、結腸又は直腸（大腸の一部）での癌の発症である。結腸直腸癌の大部分は腺癌である。これは、結腸の組織内に多数の腺があるためである。これらの腺は、遺伝子レベルで多くの変化を起こすと、良性から浸潤性の悪性結腸癌に移行するものとして予測可能に進行する。結腸の腺腫、特に進行性結腸直腸腺腫（ＡＡ：advanced colorectal adenoma）は、悪性腺癌の良性バージョンであるが、除去しないと悪性になる可能性がある（通
常、悪性になり結腸癌につながる傾向があるため、除去される）。
【０００３】
スクリーニングは結腸直腸癌を予防し、それによる死亡を減少させるための効果的な方法であり、５０歳～７５歳で始めることを勧められる。結腸直腸癌の最もよく知られていて最も頻繁に使用されるスクリーニング検査は、糞便免疫化学検査（ＦＩＴ）と呼ばれる。ＦＩＴは、前癌又は癌の兆候である可能性がある便試料中の血液を検出する。異常な結果が得られた場合は、通常、結腸内視鏡検査が推奨され、これにより、医師は結腸及び直腸の内部を見て診断を下すことができる。結腸内視鏡検査中に、小さなポリープが見つかった場合は取り除くことができる。大きなポリープ又は腫瘍が見つかった場合は、生検を行って癌性かどうかを確認することができる。消化器病専門医は、結腸内視鏡検査を使用してこれらの腺腫及びポリープを見つけて除去し、浸潤性腺癌につながる遺伝的変化を獲得し続けるのを防ぐ。
【０００４】
上で説明したように、ＦＩＴは現在結腸直腸癌のスクリーニングに使用されているが、ＦＩＴはＡＡに対する感度が低い（文献によっては約２０％～３０％）ことに留意することが重要であり、この種の患者のほとんどが誤って疾患がないと分類される可能性があることを意味する。その結果、ＦＩＴは感度が低いために腺腫を特定することができない。さらに、ＦＩＴは糞便試料を使用するため、コンプライアンスが低くなる。一方、結腸内視鏡検査は侵襲的技術であり、最も重篤な合併症は一般に胃腸穿孔である。他方、結腸内視鏡検査は、今日、麻酔を伴う手技であり、結腸内視鏡検査のための腸の準備中に通常投与される下剤は幾つかの消化器系の問題と関連する。
【０００５】
ＣＲＣ又はＡＡに罹患するリスクのある一般集団をスクリーニングするために今日使用されている方法は、高率の偽陽性に関連していることに留意することが重要である。その結果、今日では大量の不必要なフォローアップ結腸内視鏡検査が行われている。
【０００６】
本発明は、血液、血清、又は血漿等の低侵襲試料から分離されたタンパク質バイオマーカーの濃度レベルから逸脱した、結腸直腸癌又は結腸直腸腺腫（特に進行性結腸直腸腺腫）に罹患するリスクのあるヒト被験体を特定又はスクリーニングするｉｎｖｉｔｒｏ方法に焦点を合わせることで、上で言及される課題に対する明確な解決策を提供する。本発明の方法は、血液、血清又は血漿の試料に基づくため、結腸直腸癌スクリーニングへのコンプライアンスを改善することが期待される。さらに、本発明の方法は、高い感度及び特異度をもたらし、これは、結腸直腸癌及び結腸直腸腺腫の両方の検出のための強力で費用効果の高い方法であることを意味する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、血液、血清、又は血漿等の低侵襲性試料から単離されたタンパク質バイオマーカーの濃度レベルから逸脱した、結腸直腸癌及び／又は進行性結腸直腸腺腫に罹患するリスクのあるヒト被験体を診断、特定又はスクリーニングするｉｎｖｉｔｒｏ方法に関する。本発明の方法は、高い感度及び特異度をもたらし、これは、結腸直腸癌及び結腸直腸腺腫の両方の検出のための強力で費用効果の高い方法であることを意味する。
【０００８】
本発明の方法は、ＣＲＣ又はＡＡに罹患するリスクのある一般集団をスクリーニングするために今日使用されている方法（ＦＩＴ）と比較してより高い感度及び特異度を有することから、より低いパーセンテージの偽陽性と関連する。結果として、本発明に記載される方法は、フォローアップ結腸内視鏡検査の数を減らすのに明らかに役立ち、したがって、今日の患者のスクリーニング又は診断方法が改善される。本発明の方法が実施された後、患者が結腸直腸癌及び／又は前癌段階に罹患している可能性があると判断された場合、結果は結腸内視鏡検査によって確認される。しかしながら、患者が結腸直腸癌及び／又は前癌段階に罹患している可能性があると判断されない場合、結腸内視鏡検査を実施する必要はなく、以下に規定される本発明の方法によるルーチン検査が推奨される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
特に、本発明の第１の実施の形態において、結腸直腸癌及び／又はその前癌段階を診断するｉｎｖｉｔｒｏ方法（以降、「本発明の方法」）であって、ａ）被験体から得られた生物学的試料において少なくともＦｌｔ３Ｌの濃度レベルを測定することを含み、ｂ）健康な対照被験体において測定された基準濃度レベルと比較して、少なくともＦｌｔ３Ｌの濃度レベルの偏差又は変動が特定される場合、これは被験体が結腸直腸癌及び／又は前癌段階に罹患していることを示す、ｉｎｖｉｔｒｏ方法に関する。
【００１０】
特に好ましい実施の形態において、本発明の方法は、被験体から得られた生物学的試料中の少なくとも組合せ［Ｆｌｔ３Ｌ及びＣＹＦＲＡ２１－１］の濃度レベルを測定することを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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