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公開番号2025038019
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-18
出願番号2024214384
出願日2024-12-09
発明の名称ウラシル誘導体を含有する非経口製剤
出願人塩野義製薬株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/513 20060101AFI20250311BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性を示す化合物を含有する持続放出型の製剤を提供する。
【解決手段】ウラシル誘導体を含有する非経口製剤に関する。本発明は、ウラシル誘導体を含有する持続放出型の製剤に関する。詳しくは、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性を示すウラシル誘導体が懸濁した懸濁液からなる非経口製剤に関する。さらに詳しくは、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性を示すウラシル誘導体が懸濁した懸濁液からなる皮下注射、皮内注射または筋肉内注射用の製剤に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
TIFF
2025038019000029.tif
41
56
で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物が懸濁した懸濁液からなる皮下注射、皮内注射または筋肉内注射用の製剤。
続きを表示（約 720 文字）【請求項２】
式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の結晶を含む、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
水に対する溶解度が０．０１ｍｇ/ｍＬ以下である式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の結晶を含む、請求項２記載の製剤。
【請求項４】
式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含む、請求項３記載の製剤。
【請求項５】
安定化剤を懸濁液中に含有する、請求項１～４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
安定化剤が懸濁化剤である、請求項５記載の製剤。
【請求項７】
懸濁化剤がポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸のソルビタンエステル及びポロキサマーからなる群から選択される１以上である、請求項６記載の製剤。
【請求項８】
懸濁化剤を０．１～４．０ｗ/ｖ％含む、請求項６又は７記載の製剤。
【請求項９】
安定化剤が分散剤である、請求項５記載の製剤。
【請求項１０】
分散剤がポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、非結晶性セルロース、多糖類、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンからなる群から選択される１以上である、請求項９記載の製剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウラシル誘導体を含有する非経口製剤に関する。本発明は、ウラシル誘導体を含有する持続放出型の製剤に関する。詳しくは、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示すウラシル誘導体が懸濁した懸濁液からなる非経口製剤に関する。さらに詳しくは、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示すウラシル誘導体が懸濁した懸濁液からなる皮下注射、皮内注射または筋肉内注射用の製剤に関する。
続きを表示（約 5,900 文字）【背景技術】
【０００２】
コロナウイルスは、細胞に感染すると、２つのポリタンパク質を合成する。この２つのポリタンパク質中には、ウイルスゲノムを作る複製複合体、２つのプロテアーゼが含まれている。プロテアーゼは、ウイルスから合成されたポリタンパク質を切断し、それぞれのタンパク質を機能させるために不可欠な働きをする。２つのプロテアーゼのうち、ポリタンパク質の切断のほとんどを担うのが、３ＣＬプロテアーゼ（メインプロテアーゼ）である（非特許文献１）。
３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有する化合物が特許文献１～４及び非特許文献２～１２に開示されているが、いずれの文献においても本発明に係る製剤に含まれるウラシル誘導体は記載も示唆もされていない。本発明に係る製剤に含まれるウラシル誘導体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、特許文献５及び６に記載されている。しかし、特許文献５及び６においては、本発明に係る製剤に含まれるウラシル誘導体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含む具体的な製剤処方は記載されていない。特許文献、７及び８においては、持続性を示す注射剤について開示されているが、本発明に係るウラシル誘導体を含有する非経口剤については記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
国際公開第２０２１／２０５２９８号
国際公開第２０２１／２５０６４８号
国際公開第２０２２／１３８９８７号
国際公開第２０２２／１３８９８８号
国際公開第２０２３／１９５５２９号
国際公開第２０２３／１９５５３０号
国際公開第２００５／０４１９３７号
国際公開第２０１２／０３７３２０号
【非特許文献】
【０００４】
Science（２００３年）、３００巻、１７６３～１７６７頁
“A comparative analysis of SARS-CoV-2 antivirals characterizes 3CLpro inhibitor PF-00835231 as a potential new treatment for COVID-19”、Journal of Virology、２０２１Ｍａｒ１０；９５（７）、ｅ０１８１９－２０
Cell Research（２０２０年）、３０巻、６７８～６９２頁
Science（２０２０年）、３６８巻、４０９～４１２頁
ACS Central Science（２０２１年）、７巻、３号、４６７～４７５頁
261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet ・ 2021-04-05 / 2021-04-16 ・ Virtual, N/A ・ Abst 243
Science（２０２１年）、３７４巻、１５８６～１５９３頁
"Discovery and Development of PBI-0451"、［online］、２０２２年３月２４日、35th International Conference on Antiviral Research (ICAR)、［２０２３年３月１６日検索］、インターネット＜URL：https://ir.pardesbio.com/static-files/fc7c4f8c-e0bd-4b97-8c9c-eff09bafd4db＞
Molecules（２０２０年）、２５巻、３１９３頁
Molecules（２０２０年）、２５巻、３９２０頁
European Journal of Medicinal Chemistry（２０２０年）、２０６巻、１１２７１１頁
Journal of the American Chemical Society（２０２２年）、１４４巻、２９０５～２９２０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ウイルス感染症の治療剤において、ＱＯＬの向上の観点及び、ウイルス感染症の暴露前予防の観点から持続放出型の製剤の開発が求められている。コロナウイルス感染症の治療剤において、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物が多数知られているが、それらの中でいかなる化合物を持続放出型の製剤において使用することができるのかは、不明である。すなわち、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物を含有する持続放出型の製剤の提供が求められていた。
本発明の目的は、ウラシル誘導体を含有する非経口製剤を提供することにある。好ましくは、本発明は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示すウラシル誘導体が懸濁した懸濁液からなる非経口製剤を提供することにある。本発明は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示すウラシル誘導体が懸濁した懸濁液からなる持続放出型の製剤を提供することにある。
また、本発明の目的は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示すウラシル誘導体が懸濁した懸濁液からなる皮下注射、皮内注射または筋肉内注射用の製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の水に対する溶解度が低いこと、持続放出型の製剤の有効成分として適していることを見出し、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物が懸濁した懸濁液からなる非経口投与製剤を製造し、皮下注射、皮内注射または筋肉内注射用の製剤として使用できることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
TIFF
2025038019000001.tif
41
56
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が懸濁した懸濁液からなる皮下注射、皮内注射または筋肉内注射用の製剤。
（２）式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の結晶を含む、上記（１）記載の製剤。
（３）水に対する溶解度が０．０１ｍｇ/ｍＬ以下である式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の結晶を含む、上記（２）記載の製剤。
（４）式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含む、上記（３）記載の製剤。
（５）安定化剤を懸濁液中に含有する、上記（１）～（４）のいずれかに記載の製剤。
（６）安定化剤が懸濁化剤である、上記（５）記載の製剤。
（７）懸濁化剤がポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸のソルビタンエステル及びポロキサマーからなる群から選択される１以上である、上記（６）記載の製剤。
（８）懸濁化剤を０．１～４．０ｗ/ｖ％含む、上記（６）又は（７）記載の製剤。
（９）安定化剤が分散剤である、上記（５）記載の製剤。
（１０）分散剤がポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、非結晶性セルロース、多糖類、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される１以上である、上記（９）記載の製剤。
（１１）分散剤を０．１～２．０ｗ/ｖ％含む、上記（９）又は（１０）記載の製剤。
（１２）ｐＨ調整剤を懸濁液中に含有する、上記（１）～（１１）のいずれかに記載の製剤。
（１３）懸濁液のｐＨが４．０～８．０に調整された、上記（１２）記載の製剤。
（１４）式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を懸濁液中で粉砕したものである、上記（１）～（１３）のいずれかに記載の製剤。
（１５）式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の粉砕後のＺ－ａｖｅｒａｇｅが０．１～３．０μmである、上記（１４）記載の製剤。
（１６）当該Ｚ－ａｖｅｒａｇｅが０．１～１．０μmである、上記（１５）記載の製剤。
（１７）式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の量が懸濁液１ｍＬあたり１０～５００ｍｇである、上記（１）～（１６）のいずれかに記載の製剤。
（１８）式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の量が懸濁液１ｍＬあたり１０～２００ｍｇである、上記（１７）記載の製剤。
（１９）注射後２カ月時点での式（Ｉ）で示される化合物の血中濃度が５～３０ｎｇ／ｍＬである、上記（１）～（１８）のいずれかに記載の製剤。
（２０）振とうした際に再分散する、上記（１）～（１９）のいずれかに記載の製剤。
（２１）注射後２カ月以上、式（Ｉ）で示される化合物を持続的に放出する、上記（１）～（２０）のいずれかに記載の製剤。
（２２）式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を懸濁液中で粉砕する工程を含む、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物が懸濁した懸濁液からなる皮下注射、皮内注射または筋肉内注射用の製剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明に係る製剤は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼに対する阻害活性を有し、コロナウイルス感染症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。また、本発明に係る製剤は、非経口投与により、長期間血中濃度を維持することが可能である。さらに、本発明に係る製剤は、優れた分散性を有し、容易に再分散可能である。
また、本発明に係る製剤に含まれる式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶は、製剤中での安定性が高く、長期間の保管が可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）、縦軸はＩｎｔｅｎｓｉｔｙ（強度）を表す。
図１の粉末Ｘ線回折パターンのピークリストを示す。表中、Ｐｏｓｉｔｉｏｎは２θ（°）、Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙは強度を示す。
式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の結晶構造（非対称単位中の構造）を示す。
式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）結果を示す。横軸は温度（℃）を、縦軸は熱量（Ｗ／ｇ）を表す。
式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）結果を示す。縦軸は熱量（μＶ）又は重量変化（％）を示し、横軸は温度（℃）を示す。図中のＣｅｌは、セルシウス度（℃）を意味する。
式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶のラマンスペクトルを示す。横軸はラマンシフト（ｃｍ
－１
）を表し、縦軸はピーク強度を表す。
試験例６において、実施例２－１～２－３の製剤により、各粒子径での式（Ｉ）で示される化合物を投与したときのＣ
ｍａｘ
、ＡＵＣ、ＢＡ及び消失速度定数ｋｅｌについての結果を示す。
試験例７において、実施例３の製剤により式（Ｉ）で示される化合物を投与したときのＣ
ｍａｘ
、ＡＵＣ、ＢＡ及び消失速度定数ｋｅｌについての結果を示す。
試験例８において、実施例３の製剤により式（Ｉ）で示される化合物を投与したときのＣ
ｍａｘ
、ＡＵＣ、ＢＡ及び消失速度定数ｋｅｌについての結果を示す。
試験例９において、実施例３の製剤により式（Ｉ）で示される化合物を投与したときのＣ
ｍａｘ
、ＡＵＣ、ＢＡ及び消失速度定数ｋｅｌについての結果を示す。
試験例１０において、実施例３の製剤により式（Ｉ）で示される化合物を投与したときのＣ
ｍａｘ
、ＡＵＣ、ＢＡ及び消失速度定数ｋｅｌについての結果を示す。
５℃環境下において３日間静置した後の実施例６－１の検体の外観を示す。
５℃環境下において３日間静置した後の実施例６－１の検体の容器を傾斜させたときの底面の状態を示す。
５℃環境下において３日間静置した後の実施例６－１の検体を１０秒間振とうした後の底面の状態を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。
「含む」および「包含する」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００１０】
特に言及がなければ、本明細書中及び特許請求の範囲記載の数値は、おおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、温度、その他の因子に起因する。
（【００１１】以降は省略されています）

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