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公開番号2025026853
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-26
出願番号2024187827,2023183500
出願日2024-10-25,2019-11-08
発明の名称縮合環化合物
出願人エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
代理人園田・小林弁理士法人
主分類C07D 401/04 20060101AFI20250218BHJP(有機化学)
要約【課題】Rasタンパク質の阻害に使用される化合物を含む組成物、及び、それらを投与することによる治療方法を提供する。
【解決手段】1-[4-[7-(3-アミノ-1-イソキノリル)-6-クロロ-キナゾリン-4-イル]ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン等の化合物が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
TIFF
2025026853000624.tif
70
170
又はその薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｒ
１
は、Ｋ－ＲａｓＧ１２Ｃ変異タンパク質の１２位において、システイン残基と共有結合を形成可能な求電子部分であり、
Ｒ
２
は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ
２
、ハロ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、シクロプロピル、及び－ＮＨＲ（式中、ＲはＣ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
アルコキシ、Ｃ
１～６
アルカノイル、Ｃ
１～６
ヒドロキシアルカノイル、Ｃ
１～６
シアノアルキル、Ｃ
１～６
アルキルアミノ、－（Ｃ
１～６
アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ
３
）－（Ｃ
１～６
）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ
３
）
２
、及び－（Ｃ
１～３
）アルキレニル（３～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ
３
及びＲ
４
はそれぞれ、Ｈ、ＮＨ
２
、ハロ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、Ｃ
１～６
アルコキシ、Ｃ
１～６
ハロアルコキシ、Ｃ
１～６
アルキルチオ、Ｃ
１～６
ハロアルキルチオ、Ｃ
１～６
アルキルアミノ、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
Ｒ
５
はＨ、ＮＨ
２
、ハロ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、Ｃ
１～６
アルコキシ、Ｃ
１～６
ハロアルコキシ、Ｃ
１～６
アルキルチオ、Ｃ
１～６
ハロアルキルチオ、Ｃ
１～６
アルキルアミノ、及びＣ
３～７
シクロアルキルからなる群から選択され、
式中、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、及びＲ
５
のうちの少なくとも１つはＨ以外であるか、又は
Ｒ
続きを表示（約 2,900 文字）【請求項２】
式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物：
TIFF
2025026853000625.tif
78
170
又はその薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｒ
２
は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ
２
、ハロ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、シクロプロピル、及び－ＮＨＲ（式中、ＲはＣ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
アルコキシ、Ｃ
１～６
アルカノイル、Ｃ
１～６
ヒドロキシアルカノイル、Ｃ
１～６
シアノアルキル、Ｃ
１～６
アルキルアミノ、－（Ｃ
１～６
アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ
３
）－（Ｃ
１～６
）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ
３
）
２
、及び－（Ｃ
１～３
）アルキレニル（３～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ
３
及びＲ
４
はそれぞれ、Ｈ、ＮＨ
２
、ハロ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、Ｃ
１～６
アルコキシ、Ｃ
１～６
ハロアルコキシ、Ｃ
１～６
アルキルチオ、Ｃ
１～６
ハロアルキルチオ、Ｃ
１～６
アルキルアミノ、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
Ｒ
５
はＨ、ＮＨ
２
、ハロ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、Ｃ
１～６
アルコキシ、Ｃ
１～６
ハロアルコキシ、Ｃ
１～６
アルキルチオ、Ｃ
１～６
ハロアルキルチオ、Ｃ
１～６
アルキルアミノ、及びＣ
３～７
シクロアルキルからなる群から選択され、
式中、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、及びＲ
５
のうちの少なくとも１つはＨ以外であるか、又は
Ｒ
２
及びＲ
３
、Ｒ
【請求項３】
式（ＩＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物：
TIFF
2025026853000626.tif
67
170
又はその薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｒ
２
は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ
２
、ハロ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、シクロプロピル、及び－ＮＨＲ（式中、ＲはＣ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
アルコキシ、Ｃ
１～６
アルカノイル、Ｃ
１～６
ヒドロキシアルカノイル、Ｃ
１～６
シアノアルキル、Ｃ
１～６
アルキルアミノ、－（Ｃ
１～６
アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ
３
）－（Ｃ
１～６
）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ
３
）
２
、及び－（Ｃ
１～３
）アルキレニル（３～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ
３
及びＲ
４
はそれぞれ、Ｈ、ＮＨ
２
、ハロ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、Ｃ
１～６
アルコキシ、Ｃ
１～６
ハロアルコキシ、Ｃ
１～６
アルキルチオ、Ｃ
１～６
ハロアルキルチオ、Ｃ
１～６
アルキルアミノ、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
Ｒ
５
はＨ、ＮＨ
２
、ハロ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、Ｃ
１～６
アルコキシ、Ｃ
１～６
ハロアルコキシ、Ｃ
１～６
アルキルチオ、Ｃ
１～６
ハロアルキルチオ、Ｃ
１～６
アルキルアミノ、及びＣ
３～７
シクロアルキルからなる群から選択され、
式中、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、及びＲ
５
のうちの少なくとも１つはＨ以外であるか、又は
Ｒ
２
及びＲ
３
、Ｒ
【請求項４】
Ｒ
２
がＮＨ
２
及び－ＮＨＲからなる群から選択され、ＲがＣ
１～６
アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ
２
がＮＨ
２
である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ
３
及びＲ
４
が独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、及びシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ
５
がＨ、ハロ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、Ｃ
１～６
ハロアルコキシ、Ｃ
１～６
アルキルアミノ、及びＣ
３～７
シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ
５
がＣ
１～３
ハロアルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ
５
がＣＦ
３
であり、Ｒ
２
がＮＨ
２
である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ
５
がシクロプロピルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１１月９日に出願された国際出願シリアル番号第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１１４７８８号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
続きを表示（約 2,100 文字）【０００２】
本発明は、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－ＲａｓなどのＲａｓタンパク質の阻害に使用される、本明細書で更に詳細に述べる、式（Ｉ）の縮合環化合物、及び、これらの化合物を含む組成物、及び、これらを投与することによる治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒａｓは、中枢増殖シグナル伝達経路のヌクレオチド依存性スイッチとして機能する、小型のＧＴＰ結合タンパク質である。細胞外シグナルに応答して、Ｒａｓは、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、特にＳＯＳ１タンパク質により触媒されて、ＧＤＰ結合（Ｒａｓ
ＧＤＰ
）状態からＧＴＰ結合（Ｒａｓ
ＧＴＰ
）状態に転換される。活性のＲａｓ
ＧＴＰ
は、その多様な増殖刺激機能を、Ｒａｆ、ＰＩ３Ｋ、及びＲａｌグアニンヌクレオチド解離刺激因子を含むエフェクターとの、直接的な相互作用を通して媒介する。次に、Ｒａｓの固有のＧＴＰａｓｅ活性がＧＴＰをＧＤＰに加水分解し、Ｒａｓのシグナル伝達を終わらせる。ＲａｓＧＴＰａｓｅ活性は、ニューロファイブロミン１腫瘍抑制因子を含む、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ギャップ）との相互作用により更に加速することができる。
【０００４】
変異体ＲａｓはＧＴＰａｓｅ活性が低下しており、これはＲａｓの活性化構造を持続させ、これによって、Ｒａｓ依存性のシグナル伝達、及び癌細胞生残又は増殖を促進する。ＧＡＰと相互作用する、又はＧＴＰを転換してＧＤＰに戻す能力に影響を及ぼす、Ｒａｓの変異により、タンパク質の持続した活性化がもたらされ、結果的に、増殖及び分裂を続けさせるように伝えるシグナルの持続がもたらされる。これらのシグナルは細胞増殖及び分裂をもたらすため、過剰に活性のＲＡＳシグナル伝達は最終的に、癌をもたらす可能性がある。ＲＡＳの主な３つのアイソフォーム（Ｈ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、又はＫ－Ｒａｓ）遺伝子のいずれか１つにおける変異は、ヒトの腫瘍形成において一般的な事象である。３つのＲａｓアイソフォーム（Ｋ、Ｎ、及びＨ）の中で、Ｋ－Ｒａｓが最も頻繁に変異する。
【０００５】
最も一般的なＫ－Ｒａｓ変異は、Ｐループの残基Ｇ１２及びＧ１３にて、並びに、残基Ｑ６１にて見出される。Ｇ１２Ｃは、Ｋ－Ｒａｓ遺伝子で頻繁に見られる変異である（システインに対するグリシン－１２）。Ｇ１２Ｄ及びＧ１３Ｄは、他の頻繁に見られる変異である。癌におけるＲａｓの変異は、予後不良と関連付けられている。マウスにおける発癌性Ｒａｓの不活性化は、腫瘍の縮小をもたらす。したがって、Ｒａｓは例外的に重要な、腫瘍学的標的であると幅広く考えられている。
【発明の概要】
【０００６】
一態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
TIFF
2025026853000001.tif
67
170
又はその薬学的に許容される塩に関する。
［式中、
Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、及びｎは、本明細書で定義されるとおりである。］
【０００７】
本開示の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物、
TIFF
2025026853000002.tif
77
170
又はその薬学的に許容される塩を含む。
［式中、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
、Ｒ
７
、Ｒ
８
、Ｒ
９
、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、及びｎは、本明細書で定義されるとおりである。］
【０００８】
式（ＩＩＩ）の化合物、
TIFF
2025026853000003.tif
68
170
又はその薬学的に許容される塩もまた開示される。
［式中、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
、Ｒ
１０
、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、及びｎは、本明細書で定義されるとおりである。］
【０００９】
別の態様では、本開示は、式（ＩＶ）の化合物、
TIFF
2025026853000004.tif
67
170
又はその薬学的に許容される塩に関する。
［式中、Ｒ
１
、Ｒ
１１
、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、及びｎは、本明細書で定義されるとおりである。］
【００１０】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物もまた提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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