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公開番号2025006739
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-17
出願番号2023107720
出願日2023-06-30
発明の名称ホルモン受容体状態を識別する方法及びシステム
出願人台湾基督長老教会馬偕医療財団法人馬偕紀念医院,MacKay Memorial Hospital,國立中央大學
代理人個人
主分類G16H 10/40 20180101AFI20250109BHJP(特定の用途分野に特に適合した情報通信技術)
要約【課題】被検体のホルモン受容体状態を彼/彼女のバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン(H&E)染色のホールスライドイメージ(WSI)によって識別することができるモデルを学習させるシステム及び方法並びに該方法及びモデルを用いて被検体のホルモン受容体状態を識別する方法を提供する。
【解決手段】方法は、既知のホルモン受容体情報を有する複数のWSIを取得するステップS101と、WSIの各々を複数のパッチに分割するステップS102と、異常H&E染色を発現するパッチを選択して合成画像に合成するステップS104と、WSIの既知のホルモン受容体情報を用いて独立して複数の合成画像を学習させることでモデルを構築するステップS105と、を備える。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
被検体のバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）によってホルモン受容体状態を判定するためのモデルを構築する方法であって、
（ａ）前記バイオプシーのＨ＆Ｅ染色の複数のＷＳＩを取得するステップであって、各ＷＳＩはホルモン受容体情報を含む、ステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記ＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップと、
（ｃ）タイル抽出を実行することによってステップ（ｂ）の前記パッチの各々における正常Ｈ＆Ｅ染色と異常Ｈ＆Ｅ染色とを分類するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の前記異常Ｈ＆Ｅ染色を示す分類された前記パッチを選択及び合成して、前記Ｈ＆Ｅ染色のＷＳＩの各々の合成画像を生成するステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）とは独立して生成された複数の合成画像を、ステップ（ａ）の前記ホルモン受容体情報を用いて学習させることで前記モデルを確立するステップと、
を備え、
ステップ（ａ）の前記ホルモン受容体情報は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む、方法。
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
ステップ（ｅ）において、前記複数の合成画像は、
（ｅ－１）各合成画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、
（ｅ－２）各合成画像について前記複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、
（ｅ－３）ステップ（ｅ－２）において取得された前記複素列ベクトル間の類似度に基づいて各合成画像を前記ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、
を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって学習される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｅ－３）は、ｋ－近傍法（ｋ－ＮＮ）アルゴリズムを実行することによって行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）は、深層学習アルゴリズムによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記被検体は、乳癌を有し、又は有していると疑われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
被検体のバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）に基づいてホルモン受容体状態を判定する方法であって、
（ａ）前記Ｈ＆Ｅ染色のＷＳＩを複数のパッチに分割するステップと、
（ｂ）タイル抽出を実行することによって、異常Ｈ＆Ｅ染色を示すパッチを選択及び合成してテスト画像を生成するステップと、
（ｃ）請求項１に記載の方法によって確立された前記モデル内で、ステップ（ｂ）で生成された前記テスト画像を処理することによって前記ホルモン受容体状態を判定するステップと、
を備え、
前記ホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む、方法。
【請求項７】
ステップ（ｃ）において、前記テスト画像は、
（ｃ－１）前記テスト画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、
（ｃ－２）前記テスト画像について前記複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、
（ｃ－３）ステップ（ｃ－２）で取得された前記テスト画像の前記複素列ベクトルと、請求項１に記載の方法によって確立された前記モデルにおける前記合成画像の複素列ベクトルとの間の絶対距離に基づいて前記テスト画像を前記ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、
を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって処理される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｃ－３）は、ｋ－近傍法（ｋ－ＮＮ）アルゴリズムを実行することによって行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ホルモン受容体状態は、前記ホルモン受容体の発現強度をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ベクトル正則化ＣＭＦ法は、（ｃ－４）請求項１に記載の方法によって確立された前記モデルの前記合成画像における陽性発現及び陰性発現にそれぞれ対応する複素列ベクトル数間の比に基づいて前記テスト画像における前記ホルモン受容体の発現強度を判定するステップをさらに備える、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、癌の診断及び処置の分野に関する。より具体的には、開示する発明は、被検体のホルモン受容体状態を、彼／彼女のバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）に基づいて判定及び識別し、識別されたホルモン受容体状態に基づいて被検体を処置する方法及びシステムに関する。
続きを表示（約 2,300 文字）【背景技術】
【０００２】
乳癌（ＢＣ）は、全世界で女性が罹患する最も一般的な癌であり、かつ最も頻度の高い女性の癌の死因である。２０２０年には、世界中で２百万人を超える女性がＢＣと診断され、全世界で６８万人を超えるＢＣによる死亡例があった。マンモグラフィ、磁気共鳴イメージング、超音波、コンピュータ断層撮影、陽電子放出断層撮影及びバイオプシーを含む早期診断アプローチでの近年の進歩は、ＢＣ関連の死亡率及び罹患率を改善してきた。しかし、これらの技術には、高価であること及び時間がかかることといった制約があるために、これを汎用的に適用することができない。早期ＢＣを診断するための効率的かつ非常に高感度の方法を開発することは急務である。
【０００３】
種々のバイオマーカーが、ＢＣの検出のために開発されてきた。浸潤性乳癌の大部分はホルモン受容体陽性である－－腫瘍細胞はエストロゲン（ＥＲ）及び／又はプロゲステロン（ＰＲ）の存在下で成長する。ホルモン受容体陽性の腫瘍を有する患者は、ＥＲ／ＰＲシグナル伝達経路を標的とするホルモン療法を受けることから臨床的恩恵を受けることが多い。従来の診断ワークフローでは、患者から収集されたバイオプシーサンプルは、染色のために顕微鏡スライド上に薄く切片化されてから病理医による目視診断が行われる。一般的に、ヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色が主な診断に使用され、その後に免疫組織化学（ＩＨＣ）染色が診断確認及びバイオプシーのホルモン受容体状態（ＨＲＳ）を測定するためのサブタイプ分類に使用される。ホルモン受容体状態は、予後予測目的のための重要なツールであるとともに内分泌療法反応の予測因子であるが、スライドの目視検査によるＨＲＳ判定のプロセスには限界がある。高価であること及び時間がかかることといった不利益に加えて、ＩＨＣの試験出力は色の観点で表現されるので、サンプル品質、抗体源及びクローン並びに技師の熟練度に起因して変動する。また、病理医の意思決定プロセスは、元々主観的であり、ヒューマンエラーをもたらし得る。これらの要因はＥＲＳ判定における不一致につながり、ＥＲ及びＰＲ試験の現在のＩＨＣに基づく判定の推定２０％は不正確となる可能性があり、これらの患者を最適ではない処置のリスクに晒すことになる。
【０００４】
上記に鑑み、関連技術において、被検体のホルモン受容体状態を、彼／彼女のバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）によって判定するための改善された方法及びシステムに対するニーズがある。
【発明の概要】
【０００５】
以下に、基本的理解を読者に与えるために、本開示の簡略な概要を提示する。この概要は、本開示の網羅的な概観ではなく、本発明の主要／重要な要素を特定するものでも、本発明の範囲を規定するものでもない。その専らの目的は、ここに開示される幾つかのコンセプトを、後に提示される、より詳細な説明の序章として簡略な態様で提示することである。
【０００６】
ここに具体化されて広義に記載されるように、本開示の目的は、乳癌の診断の効率及び精度が大幅に向上可能となるように、被検体のホルモン受容体状態を識別するシステムによって実施される診断システム及び方法を提供することである。
【０００７】
一態様において、本開示は、バイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）によってホルモン受容体状態を判定するためのモデルを構築する方法に向けられる。その方法は、（ａ）バイオプシーのＨ＆Ｅ染色の複数のＷＳＩを取得するステップであって、各ＷＳＩはホルモン受容体情報を含む、ステップと、（ｂ）ステップ（ａ）のＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップと、（ｃ）タイル抽出を実行することによってステップ（ｂ）のパッチの各々における正常Ｈ＆Ｅ染色と異常Ｈ＆Ｅ染色とを分類するステップと、（ｄ）ステップ（ｃ）の異常Ｈ＆Ｅ染色を示す分類されたパッチを選択及び合成して、Ｈ＆Ｅ染色のＷＳＩの各々の合成画像を生成するステップと、（ｅ）ステップ（ｄ）とは独立して生成された複数の合成画像を、ステップ（ａ）のホルモン受容体情報を用いて学習させることでモデルを確立するステップと、を備える。この方法のステップ（ａ）において、ホルモン受容体情報は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む。
【０００８】
本開示のある実施形態によると、本方法のステップ（ｅ）において、複数の合成画像は、ベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって学習される。ベクトル正則化ＣＭＦ法は、以下の（ｅ－１）各合成画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、（ｅ－２）各合成画像について複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、（ｅ－３）ステップ（ｅ－２）において取得された複素列ベクトル間の類似度に基づいて各合成画像をホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、を備える。
【０００９】
ある実施例では、上記ステップ（ｅ－３）は、ｋ－近傍法（ｋ－ＮＮ）アルゴリズムを実行することによって行われる。
【００１０】
本開示のある実施形態によると、本方法のステップ（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）は、深層学習アルゴリズムによって行われる。
（【００１１】以降は省略されています）

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