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公開番号2025000300
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-07
出願番号2023100082
出願日2023-06-19
発明の名称アデノシン三リン酸の捕捉剤及びアデノシン二リン酸の捕捉剤
出願人国立大学法人神戸大学
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 38/40 20060101AFI20241224BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ATP捕捉剤及び/又はADP捕捉剤として有用な成分を提供する。
【解決手段】トランスフェリンはアデノシン三リン酸の捕捉剤として有用であり、ブチリルコリンエステラーゼはアデノシン二リン酸の捕捉剤として有効である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
トランスフェリンを含む、アデノシン三リン酸の捕捉剤。
続きを表示（約 580 文字）【請求項２】
アデノシン三リン酸過剰症の予防又は改善剤として用いられる、請求項１に記載の捕捉剤。
【請求項３】
前記アデノシン三リン酸過剰症が、同種造血幹細胞移植の合併症及び／又は同種造血幹細胞移植の移植前処理である、請求項２に記載の捕捉剤。
【請求項４】
前記合併症が、移植片対宿主病、肝中心静脈閉塞症／類洞閉塞症候群、及び血栓性微小血管症からなる群より選択される、請求項３に記載の捕捉剤。
【請求項５】
鉄過剰症を伴う患者に適用される、請求項３に記載の捕捉剤。
【請求項６】
前記アデノシン三リン酸過剰症が、腫瘍崩壊症候群である、請求項２に記載の捕捉剤。
【請求項７】
アデノシン三リン酸過剰症患者の血液浄化治療用吸着材に担持して用いられる、請求項１に記載の捕捉剤。
【請求項８】
アデノシン三リン酸と結合する化合物のスクリーニング剤として用いられる、請求項１に記載の捕捉剤。
【請求項９】
ブチリルコリンエステラーゼを含む、アデノシン二リン酸の捕捉剤。
【請求項１０】
アデノシン二リン酸の阻害を要する症状に対する予防又は治療薬として用いられる、請求項９に記載の捕捉剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシン三リン酸の捕捉剤及びアデノシン二リン酸の捕捉剤に関する。
続きを表示（約 2,900 文字）【背景技術】
【０００２】
同種造血幹細胞移植では、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、肝中心静脈閉塞症／類洞閉塞症候群（ＶＯＤ／ＳＯＳ）などの合併症が、感染症とともに治療成績を大きく左右する。ＧＶＨＤに対しては免疫抑制剤を使用することにより予防処置が施されるが、処置患者の約半数に発症する。ＧＶＨＤが治療抵抗性で重症化した場合には、大量のステロイドホルモン又はサイモグロブリン、若しくは、近年では間葉系幹細胞又はＪＡＫ２阻害剤が用いられ、次第に治療成績は改善されているが、依然として致命的となる症例もある。また、ＶＯＤ／ＳＯＳは稀な病態であるが、その原因が不明であり、一旦発症すると予後は不良である。
【０００３】
組織障害時に分解及び放出されるヘパラン硫酸が、Ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ４を介して樹状細胞を活性化しマウスＧＶＨＤを惹起すること、及びα－１アンチトリプシンがＨＳを減少させてＧＶＨＤを軽減させることが報告されており（非特許文献１）、ＧＶＨＤ予防に対するα－１アンチトリプシンの治験は第ＩＩ相臨床試験に進んでいる（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
Todd V Brennan, Liwen Lin, Xiaopei Huang, Diana M Cardona, Zhiguo Li, Keith Dredge, Nelson J Chao, Yiping Yang, Heparan sulfate, an endogenous TLR4 agonist, promotes acute GVHD after allogeneic stem cell transplantation, Blood. 2012 Oct 4;120(14):2899-908.
The Safety and Efficacy of Alpha-1 Antitrypsin (AAT) for the Prevention of Graft-Versus-host Disease (GVHD) in Patients Receiving Hematopoietic Cell Transplant (MODULAATE)，［online］，２０２３年４月２４日，Good Clinical Practice Network［令和５年６月１３日検索］，インターネット＜URL：https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT03805789＞
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記の通り、α－１アンチトリプシンの治験が進行しつつあるが、未だ有効性についての情報は十分ではないため、ＧＶＨＤ予防薬として別の選択肢が望まれる。
【０００６】
ここで、ＧＶＨＤが重症化すると、ＶＯＤ／ＳＯＳと同様に、全身における血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）の原因となる。ＴＭＡでは破砕赤血球が観察されることから微少血管で血小板凝集が起こっていると考えられ、凝集した血小板からはＡＤＰが放出され、他の血小板を活性化してさらに凝集を助長する。また、ＡＤＰと同時にＡＴＰも放出され、放出されたＡＴＰは血小板表面の受容体でＡＤＰと競合し、ＡＤＰへ変換されて凝集を刺激する可能性がある。また、ＧＶＨＤでは細胞外ＡＴＰがＰ２Ｘ７受容体を介して免疫に影響を与えて重症化に関与するとの報告もある。さらに、ＶＯＤ／ＳＯＳでも同様のＴＭＡ状態におけるＡＴＰの関与が疑われる。
【０００７】
このように、ＧＨＶＤ、ＶＯＤ／ＳＯＳ、及びＴＭＡでは、細胞外ＡＴＰ・ＡＤＰが関与していると考えられるため、これらの病態の予防又は改善のための医薬品有効成分として、細胞外ＡＴＰ・ＡＤＰの量を制御できる成分が望まれる。
【０００８】
そこで、本発明は、ＡＴＰ捕捉剤及び／又はＡＤＰ捕捉剤として有用な成分を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は鋭意検討の結果、トランスフェリンがアデノシン三リン酸の捕捉剤として有用であり、ブチリルコリンエステラーゼがアデノシン二リン酸の捕捉剤として有効であることを新たに見出した。本発明は、これらの知見に基づき、さらに検討を重ねることにより完成された。すなわち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
【００１０】
項１．トランスフェリンを含む、アデノシン三リン酸の捕捉剤。
項２．アデノシン三リン酸過剰症の予防又は改善剤として用いられる、項１に記載の捕捉剤。
項３．前記アデノシン三リン酸過剰症が、同種造血幹細胞移植の合併症及び／又は同種造血幹細胞移植の移植前処理である、項２に記載の捕捉剤。
項４．前記合併症が、移植片対宿主病、肝中心静脈閉塞症／類洞閉塞症候群、及び血栓性微小血管症からなる群より選択される、項３に記載の捕捉剤。
項５．鉄過剰症を伴う患者に適用される、項３又は４に記載の捕捉剤。
項６．前記アデノシン三リン酸過剰症が、腫瘍崩壊症候群である、項２に記載の捕捉剤。
項７．アデノシン三リン酸過剰症患者の血液浄化治療用吸着材に担持して用いられる、項１に記載の捕捉剤。
項８．アデノシン三リン酸と結合する化合物のスクリーニング剤として用いられる、項１に記載の捕捉剤。
項９．ブチリルコリンエステラーゼを含む、アデノシン二リン酸の捕捉剤。
項１０．アデノシン二リン酸の阻害を要する症状に対する予防又は治療薬として用いられる、項９に記載の捕捉剤。
項１１．前記症状が、同種造血幹細胞移植の合併症である、項１０に記載の捕捉剤。
項１２．前記合併症が、移植片対宿主病、肝中心静脈閉塞症／類洞閉塞症候群、及び血栓性微小血管症からなる群より選択される、項１１に記載の捕捉剤。
項１３．アデノシン二リン酸と結合する化合物のスクリーニング剤として用いられる、項１０に記載の捕捉剤。
項１４．アデノシン二リン酸の阻害を要する症状を検査する方法であって、下記工程：
（ｉ）被験動物から採取した検体中のブチリルコリンエステラーゼを測定する工程；及び、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）の結果に基づいて前記症状を検出する工程、
を含む、検査方法。
項１５．前記工程（ｉｉ）が、前記被験動物について得られる工程（ｉ）の結果を、正常対照について得られる工程（ｉ）の結果と対比して、前記アデノシン二リン酸が減少していることを指標として行われる、項１４に記載の検査方法。
項１６．ブチリルコリンエステラーゼを検出可能な試薬を含む、アデノシン二リン酸の阻害を要する症状の診断キット。
【発明の効果】
（【００１１】以降は省略されています）

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