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公開番号2024150496
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-23
出願番号2024108379,2020563743
出願日2024-07-04,2019-06-10
発明の名称インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせたグルコキナーゼ活性化薬の治療的使用
出願人ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー
代理人弁理士法人清原国際特許事務所
主分類A61K 31/426 20060101AFI20241016BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】内因性インスリンの産生に依存することなく1型糖尿病の管理を補助することができる有効な医薬化合物を提供する。
【解決手段】1型糖尿病の処置の方法に使用するための肝選択性グルコキナーゼ活性化薬であって、前記方法は、必要とするヒトの被験体に、前記肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含み、ここで、前記肝選択性グルコキナーゼ活性化薬が、{2-[3-シクロヘキシル-3-(トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸または医薬的に許容しうるその塩であり、前記投与が、前記肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を経口投与することを含み、前記肝選択性グルコキナーゼ活性化薬が、775～825mgの前記肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を含む単回投与剤形である、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
１型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
１型糖尿病を有する被験体において標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを増加させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項３】
標的血中グルコース範囲が７０ｍｇ／ｄＬ～１８０ｍｇ／ｄＬである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該方法が、標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを、ベースラインに対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、または少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％の絶対パーセンテージだけ増加させることを含む、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
１型糖尿病を有する被験体において全１日ボーラスインスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項６】
全１日ボーラスインスリン用量を、ベースライン全１日ボーラスインスリン（またはその類似体）用量に対し、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、もしくは少なくとも２５％、または、少なくとも１単位、２単位、３単位、４単位、５単位、６単位、７単位、８単位、９単位、もしくは１０単位の絶対量だけ減少させる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
１型糖尿病を有する被験体において平均１日血中グルコースを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項８】
該方法が、被験体における平均１日血中グルコースを、ベースラインに対し、平均１日血中グルコースに基づき、少なくとも５ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ低下させることを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１型糖尿病を有する被験体において糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項１０】
糖化ヘモグロビンがＨｂＡ１ｃであり、該方法が、被験体におけるＨｂＡ１ｃレベルを、少なくとも０．１％、少なくとも０．３％、少なくとも０．５％、少なくとも０．７％、少なくとも０．９％、または少なくとも１．０％の絶対量だけ低下させることを含み、ＨｂＡ１ｃレベルが、ＮａｔｉｏｎａｌＧｌｙｃｏｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎＳｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎＰｒｏｇｒａｍ（ＮＧＳＰ）プロトコルに従ってパーセンテージとして測定される、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本明細書に、グルコキナーゼ（ＧＫ）活性化薬の特にインスリンまたはインスリン類似体と組み合わせての使用方法を、一般に開示する。特定の観点において、本開示は、インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせてＧＫ活性化薬を投与することを包含する、１型糖尿病の処置方法を提供する。他の特定の観点において、本開示は、被験体が標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの増加、被験体が低血糖または高血糖範囲にある時間のパーセンテージの低減、体重の低減、糖化ヘモグロビンレベルの低減、ケトアシドーシスの発生の低減、１日の平均血中グルコースレベルの低減、全１日ボーラスインスリン用量の低減、全１日基礎インスリン用量の低減、全１日インスリン用量の低減、１日の全インスリン注射回数の低減、１日の全基礎インスリン注射回数の低減、全ボーラスインスリン注射回数の低減、１食あたりの全１日ボーラスインスリン用量の低減、ある期間にわたる低血糖事象の数の低減、ある期間にわたる重度低血糖事象の数の低減など、関連する状態を治療し、血糖コントロールを改善する方法を提供する。医薬としてのＧＫ活性化薬の使用、ならびにそのような使用のための医薬の製造も、本明細書に開示する。
続きを表示（約 2,400 文字）【背景技術】
【０００２】
１型真性糖尿病（１型糖尿病）は、膵臓におけるインスリン産生ベータ細胞の自己免疫的破壊に起因する慢性状態である。その結果、１型糖尿病患者は、血中グルコースレベルを適切に調節することを可能にするのに十分なインスリンを産生できない。したがって、１型糖尿病患者は、処置なしでは、非常に高い血中グルコースに起因する急性状態を患う可能性がある。しかし、たとえ処置を行っても、１型糖尿病患者は、依然として、急性状態（高血糖および低血糖など）を引き起こし、最終的には心臓病、脳卒中、失明（糖尿病性網膜症による）、腎不全、および四肢への血液循環不良（もはや十分な循環から利益を得ていない四肢を切断する必要が生じることがある）などの慢性状態のリスクを高める可能性がある、血中グルコースレベルの変動を経験することがある。
【０００３】
１型糖尿病は一般に、インスリンまたはインスリン類似体の投与によってのみ管理することができる。ここ数十年、利用可能なさまざまなインスリンの種類の増大が見られており、その中には超速効型インスリン、速効型インスリン、中間型インスリン、および持効型インスリンが含まれる。さらに、最近、インスリン投与量をリアルタイムで調整するためのポンプと組み合わせて、連続的にグルコースのモニタリングを提供する機器が市場に出てきている。インスリン非依存性糖尿病の処置に有用な多くの薬物療法は、１型糖尿病の処置において、有効性が低いか、または全くないことが示されている。なぜなら、多くの薬物療法は内因性インスリンをつくる身体能力に依存しているからである。したがって、１型糖尿病患者は内因性インスリンを産生および分泌する能力がほとんどまたは全くないため、このような治療法は１型糖尿病の処置においてほとんど役に立たない。
【０００４】
したがって、内因性インスリンの産生に依存することなく１型糖尿病の管理を補助することができる有効な医薬化合物を開発することが、引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は一般に、肝選択性グルコキナーゼ（ＧＫ）活性化薬およびインスリンまたはその類似体の組み合わせを使用して、１型糖尿病および関連する状態を治療する方法を提供する。驚くべきことに、肝ＧＫにおけるＧＫの活性化は（膵臓または脳におけるＧＫに対し）、１型糖尿病患者におけるインスリン療法の有効性を改善し、血糖コントロールを改善し、および／または治療レジメンを単純化し得ることが発見された。したがって、ある
点において、インスリン投与を肝選択性ＧＫ活性化薬の投与と結び付けることにより、これらの結果を達成できることが発見された。
【０００６】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、とりわけ、グルコースからグルコース－６－リン酸へのリン酸化を促進する酵素である。脊椎動物では、ＧＫを介したグルコースリン酸化が典型的には肝臓、膵臓、腸、および脳の細胞で起こる。これらの各器官において、ＧＫは、グルコースセンサーとして作用し、血中グルコースレベルの上昇および／または低下に応答して代謝または細胞機能のシフトを誘発することにより、炭水化物代謝を調節する役割を果たすことができる。小分子ＧＫ活性化薬は、グルコースリン酸化速度を向上させ、それによって血中グルコース量を減少させることができるので、有用である。
【０００７】
処置方法
第１の観点において、本開示は、１型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２－［３－シクロヘキシル－３－（トランス－４－プロポキシ－シクロヘキシル）－ウレイド］－チアゾール－５－イルスルファニル｝－酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【０００８】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを増加させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２－［３－シクロヘキシル－３－（トランス－４－プロポキシ－シクロヘキシル）－ウレイド］－チアゾール－５－イルスルファニル｝－酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【０００９】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において全１日ボーラスインスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２－［３－シクロヘキシル－３－（トランス－４－プロポキシ－シクロヘキシル）－ウレイド］－チアゾール－５－イルスルファニル｝－酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００１０】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において平均１日血中グルコースを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２－［３－シクロヘキシル－３－（トランス－４－プロポキシ－シクロヘキシル）－ウレイド］－チアゾール－５－イルスルファニル｝－酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
（【００１１】以降は省略されています）

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