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公開番号2024150450
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-23
出願番号2024100740,2022123899
出願日2024-06-21,2017-11-21
発明の名称エキセンディン(9-39)の緩衝製剤
出願人アイガー・バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド,Eiger Biopharmaceuticals, Inc.,ザボードオブトラスティーズオブザレランドスタンフォードジュニアユニバーシティー
代理人個人,個人
主分類A61K 38/26 20060101AFI20241016BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】効力、純度及び安定性の向上を実現するエキセンディン(9-39)の改善された液体医薬製剤を提供する。
【解決手段】本発明は、約5～約6の範囲のpHを有する生理学的緩衝液中に、エキセンディン(9-39)又はその薬学的に許容される塩と等張化剤とを含む液体医薬製剤が提供される。一部の実施形態では、液体医薬製剤は、酢酸緩衝液又はクエン酸緩衝液中にエキセンディン(9-39)又はその薬学的に許容される塩を含む。被験者の高インスリン性低血糖症を治療又は予防する方法であって、液体医薬製剤を被験者に投与するステップを含む方法も提供される。
【選択図】図9A
特許請求の範囲【請求項１】
約５～約６の範囲のｐＨを有する生理学的に許容される緩衝液中に、エキセンディン（９－３９）又はその薬学的に許容される塩と等張化剤とを含む液体医薬製剤。
続きを表示（約 640 文字）【請求項２】
前記生理学的に許容される緩衝液が、酢酸緩衝液又はクエン酸緩衝液を含む、請求項１に記載の液体医薬製剤。
【請求項３】
前記生理学的に許容される緩衝液が、酢酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムを含む、請求項１又は２に記載の液体医薬製剤。
【請求項４】
前記生理学的に許容される緩衝液が、約５ｍＭ～約３０ｍＭの濃度で酢酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項５】
前記生理学的に許容される緩衝液が、約１０ｍＭの濃度で酢酸ナトリウムを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項６】
前記緩衝液が、５．２～５．８の範囲のｐＨを有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項７】
前記ｐＨが、約５．５である、請求項６に記載の液体医薬製剤。
【請求項８】
前記等張化剤が、マンニトール、デキストロース、グリセリン、ラクトース、スクロース、又はトレハロースを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項９】
前記等張化剤が、マンニトールを含む、請求項８に記載の液体医薬製剤。
【請求項１０】
前記等張化剤が、約２０～約６０ｍｇ／ｍｌの量で存在する、請求項８又は９に記載の液体医薬製剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月２１日に提出された米国仮出願第６２／４２４，９７９号明細書、及び２０１７年６月８日に提出された米国仮出願第６２／５１７，０６５号明細書に対する優先権を主張する。なお、これら文献の各々の全内容は、参照により本明細書に組み込むものとする。
続きを表示（約 3,100 文字）【０００２】
本発明は、約５～約６の範囲のｐＨを有する生理学的に許容される緩衝液中のエキセンディン（９－３９）又はその薬学的に許容される塩及び等張化剤の改善された医薬製剤、並びに肥満手術後の低血糖症（ＰＢＨ）を含む高インスリン性低血糖症を治療若しくは予防するためにエキセンディン（９－３９）の製剤を使用する方法に関し、従って、医学、医薬品化学、薬理学、化学、及び生物学の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
インスリンは、高血糖値を制御するために分泌されるホルモンである。インスリン分泌の異常な上昇は、重度の低血糖症を引き起こす恐れがあり、これは、発作、脳損傷及び死を招き得る。グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、消化管ホルモンであり、これは、腸管Ｌ－細胞から食後に放出され、膵臓のβ細胞上のＧＬＰ－１受容体に結合し、これによってインスリン放出を増大する。ＰＢＨを有する患者の場合、ＧＬＰ－１媒介性インスリン分泌が増大する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
米国では毎年約１５０，０００～２００，０００件の肥満外科手術が実施されている。重度の肥満を治療するための肥満手術の件数が増えるにつれ、ＰＢＨを経験する個体の数も増加する。従って、高インスリン性低糖症及びＰＢＨを安全且つ有効に緩和する治療法のアンメットニーズがますます高まっている。
【０００５】
エキセンディン（９－３９）は、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体を選択的にターゲティングし、遮断して、ＰＢＨ患者の膵臓によるインスリン分泌を正常化することにより、低血糖症を軽減する３１－アミノ酸ペプチドである。静脈内又は皮下投与のために食塩水中で再構成されるエキセンディン（９－３９）が、ＰＢＨの治療薬として現在進行中のヒト臨床試験である（ＳｔａｎｆｏｒｄＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ．，ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒｓ：ＮＣＴ０２７７１５７４及びＮＣＴ０２５５０１４５）。しかし、効力、純度及び安定性の向上を提供するエキセンディン（９－３９）の改善された液体医薬製剤に対するニーズは依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、約５～約６の範囲のｐＨを有する生理学的緩衝液中にエキセンディン（９－３９）又はその薬学的に許容される塩を含む液体医薬製剤が提供される。一部の実施形態では、液体医薬製剤は、薬学的に許容される塩のエキセンディン（９－３９）酢酸塩又はエキセンディン（９－３９）トリフルオロ酢酸塩を含む。
【０００７】
一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、又はヒスチジン緩衝液である。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、酢酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムである。一部の実施形態では、緩衝剤（例えば、酢酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウム）は、約５ｍＭ～約３０ｍＭの濃度で製剤中に存在する。一部の実施形態では、緩衝剤（例えば、酢酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウム）は、約１０ｍＭ～約３０ｍＭ（例えば、１０ｍＭ～２０ｍＭ）の濃度で製剤中に存在する。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、又は約３０ｍＭの濃度で酢酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、約１０ｍＭの濃度で酢酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、約１０ｍＭの濃度でクエン酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、少なくとも約１０ｍＭの濃度で酢酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、少なくとも約１０ｍＭの濃度でクエン酸ナトリウムを含む。
【０００８】
一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、等張化剤を含む。一部の実施形態では、等張化剤は、マンニトール、デキストロース、グリセリン、ラクトース、スクロース、トレハロース、又はこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、等張化剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、等張化剤は、約２０～約６０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。一部の実施形態では、等張化剤は、約４５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。一部の実施形態では、等張化剤は、約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。一部の実施形態では、等張化剤は、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの等生理学的（ｉｓｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ）浸透圧を目標に添加する。
【０００９】
一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、５を超えるｐＨ、例えば、少なくともｐＨ５．１～約ｐＨ６．０を有する。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、５．２～５．８の範囲のｐＨを有する緩衝液を含む。一部の実施形態では、バッファーは、約５．５のｐＨを有する。
【００１０】
一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、約１０～約６０ｍｇ／ｍｌ（例えば、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、若しくは約６０ｍｇ／ｍｌ）の濃度（例えば、ペプチド濃度）で、エキセンディン（９－３９）又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、約３０～約１８０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約３０ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ～約１２０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ、又は約６０ｍｇ／ｍｌ～約１２０ｍｇ／ｍｌ（例えば、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、若しくは約１８０ｍｇ／ｍｌ）の濃度で、エキセンディン（９－３９）又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、約１５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、若しくは６０ｍｇ／ｍｌの濃度でエキセンディン（９－３９）又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌの濃度でエキセンディン（９－３９）又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、約３０ｍｇ／ｍｌの濃度でエキセンディン（９－３９）又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、３０ｍｇ／ｍｌを超える濃度でエキセンディン（９－３９）又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、少なくとも６０ｍｇ／ｍｌの濃度でエキセンディン（９－３９）又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、約６０ｍｇ／ｍｌの濃度でエキセンディン（９－３９）又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、約９０ｍｇ／ｍｌの濃度でエキセンディン（９－３９）又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度でエキセンディン（９－３９）又はその薬学的に許容される塩を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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