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公開番号2024119900
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-09-03
出願番号2024091467,2020552905
出願日2024-06-05,2019-04-05
発明の名称優性遺伝性カテコラミン誘発多形性心室頻拍の治療のための組成物および方法
出願人イスティトゥティクリニシサイエンティフィシマウジェリエスピーエーエスビー
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 48/00 20060101AFI20240827BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】カテコラミン誘発多形性心室頻拍(CPVT)、特に常染色体優性様式で遺伝する疾患の形態を治療するための組成物および方法を提供する。
【解決手段】必要とするヒト患者における優性カテコラミン誘発多形性心室頻拍(CPVT)を治療する方法であって、カルセクエストリン2(CASQ2)をコードする導入遺伝子を含む組成物の治療上有効量を前記患者に投与するステップを含む方法である。本開示の組成物および方法は、例えば、リアノジン受容体2およびカルモジュリン1(CALM1)やCALM3などのカルモジュリンの突然変異によって引き起こされるCPVTを治療するために使用することができる。本開示は、とりわけ、アデノ随伴ウイルスベクターを含む、常染色体優性CPVTに罹患しているヒト患者などの患者へのCASQ2導入遺伝子の送達に利用可能な様々なベクターを提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
必要とするヒト患者における優性カテコラミン誘発多形性心室頻拍（ＣＰＶＴ）を治療
する方法であって、
カルセクエストリン２（ＣＡＳＱ２）をコードする導入遺伝子を含む組成物の治療上有
効量を前記患者に投与するステップを含む方法。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
優性ＣＰＶＴを有すると診断されたヒト患者における不整脈を低減する方法であって、
ＣＡＳＱ２をコードする導入遺伝子を含む組成物の治療上有効量を前記患者に投与する
ステップを含む方法。
【請求項３】
優性ＣＰＶＴを有すると診断されたヒト患者におけるカルシウム恒常性を回復する方法
であって、
ＣＡＳＱ２をコードする導入遺伝子を含む組成物の治療上有効量を前記患者に投与する
ステップを含む方法。
【請求項４】
優性ＣＰＶＴを有すると診断されたヒト患者における遅延後脱分極事象を低減する方法
であって、
ＣＡＳＱ２をコードする導入遺伝子を含む組成物の治療上有効量を前記患者に投与する
ステップを含む方法。
【請求項５】
必要とするヒト患者における優性カテコラミン誘発多形性心室頻拍（ＣＰＶＴ）の治療
処置に用いられる、カルセクエストリン２（ＣＡＳＱ２）をコードする導入遺伝子を含む
組成物。
【請求項６】
優性ＣＰＶＴを有すると診断されたヒト患者における不整脈の低減に用いられる、カル
セクエストリン２（ＣＡＳＱ２）をコードする導入遺伝子を含む組成物。
【請求項７】
優性ＣＰＶＴを有すると診断されたヒト患者におけるカルシウム恒常性の回復に用いら
れる、カルセクエストリン２（ＣＡＳＱ２）をコードする導入遺伝子を含む組成物。
【請求項８】
優性ＣＰＶＴを有すると診断されたヒト患者における遅延後脱分極事象の低減に用いら
れる、カルセクエストリン２（ＣＡＳＱ２）をコードする導入遺伝子を含む組成物。
【請求項９】
前記患者は、リアノジン受容体２（ＲＹＲ２）をコードする内因性遺伝子において機能
獲得型突然変異を示す、請求項１～８のいずれかに記載の方法または用いられる組成物。
【請求項１０】
前記ＲＹＲ２の突然変異は、ＲＹＲ２アゴニストと接触していない心筋細胞と比較して
、前記ＲＹＲ２アゴニストと接触している心筋細胞における細胞質カルシウム放出の増加
をもたらす、請求項９に記載の方法または用いられる組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、核酸バイオテクノロジーの分野に関し、遺伝的な遺伝性障害を治療するため
の組成物および方法を提供する。
続きを表示（約 2,900 文字）【背景技術】
【０００２】
カテコラミン誘発多形性心室頻拍（Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃｐｏｌｙｍ
ｏｒｐｈｉｃｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ：ＣＰＶＴ）は、心臓
細胞におけるカルシウムシグナリングの調節不全を特徴とする。優性ＣＰＶＴの患者は、
特に心臓拡張期において、心筋細胞の筋小胞体からのカルシウムの過剰または調節不全の
放出を示すことが多い。このカルシウムの放出は、期外収縮性心拍を生じさせ得る活動電
位で終了する一連のシグナリング事象を引き起こす。これは、不整脈につながる可能性が
ある。不整脈は、治療せずに放置すると、致命的になり得る。ＣＰＶＴの症状をうまく改
善するために利用可能な戦略は不足しており、この疾患を治癒する治療法が必要である。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書に記載されるのは、ヒト患者などの患者における優性遺伝性カテコラミン誘発
多形性心室頻拍（ＣＰＶＴ）の治療のための組成物および方法である。本開示の組成物お
よび方法は、優性ＣＰＶＴを患っている患者への機能的カルセクエストリン２（ＣＡＳＱ
２）タンパク質をコードする遺伝子の送達に関する。例えば、本明細書に記載の組成物お
よび方法を用いて、機能的ＣＡＳＱ２タンパク質をコードする導入遺伝子を、ウイルス遺
伝子治療によって患者に送達してもよい。導入遺伝子は、心臓細胞（例えば、心筋細胞）
などの患者の細胞におけるＣＡＳＱ２の発現を促進するようなやり方で送達されてもよい
。本開示は、ＣＡＳＱ２をコードする遺伝子の送達によって、機能的ＣＡＳＱ２タンパク
質を既に発現しておりむしろ別のカルシウム調節タンパク質における１つ以上の有害な突
然変異に苦しんでいる患者のＣＰＶＴを改善できるという発見に部分的に基づく。例えば
、患者は、リアノジン受容体２（ＲＹＲ２）をコードする遺伝子の機能獲得型突然変異お
よび／またはカルモジュリン１（ＣＡＬＭ１）やカルモジュリン３（ＣＡＬＭ３）などの
カルモジュリンをコードする遺伝子の突然変異など、優性ＣＰＶＴを引き起こす様々な突
然変異のうちの１つ以上を示し得る。本明細書に記載の組成物および方法を用いて、種々
のカルシウム調節タンパク質に突然変異が存在するにもかかわらず、変異内因性遺伝子の
機能的バージョンを提供する必要なしに、優性ＣＰＶＴを有する患者において心臓カルシ
ウム調節を回復し得る。
【０００４】
第１の態様において、本発明は、ＣＡＳＱ２をコードする導入遺伝子を含む組成物の治
療上有効量を患者（例えば、それを必要とするヒト患者などの哺乳動物）に投与すること
によって、患者における優性ＣＰＶＴを治療または予防する方法を特徴とする。
【０００５】
別の態様において、本開示は、ＣＡＳＱ２をコードする導入遺伝子を含む組成物の治療
上有効量を優性ＣＰＶＴを有すると診断された患者（例えば、ヒト患者などの哺乳動物）
に投与することによって、患者における不整脈を低減する方法を特徴とする。例えば、本
開示は、ＣＡＳＱ２をコードする導入遺伝子を含む組成物の治療上有効量を優性ＣＰＶＴ
を有すると診断された患者（例えば、ヒト患者などの哺乳動物）に投与することによって
、患者における不整脈事象の量を低減する方法を特徴とする。本開示はさらに、ＣＡＳＱ
２をコードする導入遺伝子を含む組成物の治療上有効量を優性ＣＰＶＴを有すると診断さ
れた患者（例えば、ヒト患者などの哺乳動物）に投与することによって、患者における不
整脈事象の頻度を低減する方法を特徴とする。
【０００６】
別の態様において、本開示は、ＣＡＳＱ２をコードする導入遺伝子を含む組成物の治療
上有効量を優性ＣＰＶＴを有すると診断された患者（例えば、ヒト患者などの哺乳動物）
に投与することによって、患者の心臓におけるカルシウム恒常性を回復する方法を特徴と
する。
【０００７】
さらなる態様において、本開示は、ＣＡＳＱ２をコードする導入遺伝子を含む組成物の
治療上有効量を優性ＣＰＶＴを有すると診断された患者（例えば、ヒト患者などの哺乳動
物）に投与することによって、患者の心筋細胞などにおける自発的なカルシウム放出を低
減する方法を特徴とする。
【０００８】
さらなる態様において、本開示は、ＣＡＳＱ２をコードする導入遺伝子を含む組成物の
治療上有効量を優性ＣＰＶＴを有すると診断された患者（例えば、ヒト患者などの哺乳動
物）に投与することによって、患者における遅延後脱分極を低減する方法を特徴とする。
【０００９】
本開示の上記の態様のいずれかに係るいくつかの実施形態において、患者は、ＲＹＲ２
をコードする内因性遺伝子において機能獲得型突然変異を示す。例えば、ＲＹＲ２の突然
変異は、ＲＹＲ２アゴニストと接触していない心筋細胞と比較して、ＲＹＲ２アゴニスト
と接触している心筋細胞における細胞質カルシウム放出の増加をもたらし得る。特に、Ｒ
ＹＲ２の突然変異は、Ｒ４４９７Ｃ、Ｎ４１０４Ｋ、Ｎ４８９５Ｄ、Ｒ１７６Ｑ、Ｇ１７
８Ａ、Ｒ４２０Ｗ、Ｌ４３３Ｐ、Ｐ１０６７Ｓ、Ｓ２２４６Ｌ、Ｇ２２７３Ｒ、Ｆ２３０
７Ｌ、Ｅ２３１１Ｄ、Ｌ２３４４Ｐ、Ｒ２４７４Ｓ、Ｔ２５０４Ｍ、Ｋ３７１７Ｒ、Ｌ３
７７８Ｆ、Ｇ３９２６Ｄ、Ｇ３９４６Ｓ、Ｑ４１５９Ｐ、Ｖ４３１９－Ｋ４３２４ｄｕｐ
、Ｒ４６５１Ｉ、Ｖ４７７１Ｉ、Ｆ４８５１Ｌ、Ａ４８６０Ｇ、Ｉ４８６７Ｍ、Ｐ４９０
２Ｓ、および／またはＲ４９５９Ｑであってもよい。
【００１０】
例えば、患者は、上記のＲＹＲ２の突然変異のうちの２つ以上の組み合わせを有し得る
。いくつかの実施形態において、患者は、Ｒ４４９７Ｃ突然変異と、Ｎ４１０４Ｋ、Ｎ４
８９５Ｄ、Ｒ１７６Ｑ、Ｇ１７８Ａ、Ｒ４２０Ｗ、Ｌ４３３Ｐ、Ｐ１０６７Ｓ、Ｓ２２４
６Ｌ、Ｇ２２７３Ｒ、Ｆ２３０７Ｌ、Ｅ２３１１Ｄ、Ｌ２３４４Ｐ、Ｒ２４７４Ｓ、Ｔ２
５０４Ｍ、Ｋ３７１７Ｒ、Ｌ３７７８Ｆ、Ｇ３９２６Ｄ、Ｇ３９４６Ｓ、Ｑ４１５９Ｐ、
Ｖ４３１９－Ｋ４３２４ｄｕｐ、Ｒ４６５１Ｉ、Ｖ４７７１Ｉ、Ｆ４８５１Ｌ、Ａ４８６
０Ｇ、Ｉ４８６７Ｍ、Ｐ４９０２Ｓ、またはＲ４９５９Ｑ突然変異とを有する。
（【００１１】以降は省略されています）

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