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公開番号2024119815
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-09-03
出願番号2024079446,2020552752
出願日2024-05-15,2019-03-29
発明の名称腫瘍を処置する方法
出願人ブリストル-マイヤーズスクイブカンパニー,BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20240827BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】非小細胞肺癌に由来する腫瘍に罹患している対象の処置に使用する組成物を提供する。
【解決手段】非小細胞肺癌に由来する腫瘍に罹患している対象の処置において、細胞傷害性Tリンパ球抗原-4に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合部分と併用するための、プログラム細胞死-1(PD-1)受容体に特異的に結合し、PD-1活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合部分またはプログラム細胞死-リガンド1に特異的に結合し、PD-1活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合部分を含む組成物であって、ここで、該腫瘍が、検査された遺伝子の1メガベースあたり少なくとも約10個の変異の腫瘍遺伝子変異量状態を有する、組成物である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象の処置において、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ－４）に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合部分（“抗ＣＴＬＡ－４抗体”）と併用するための、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合部分（“抗ＰＤ－１抗体”）またはプログラム細胞死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合部分（“抗ＰＤ－Ｌ１抗体”）を含む組成物であって、ここで、該腫瘍が、検査された遺伝子の１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）状態を有する、組成物。
続きを表示（約 3,100 文字）【請求項２】
投与前に対象から得られた生物学的サンプルのＴＭＢ状態が測定されることをさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ＴＭＢ状態が、腫瘍中の核酸を配列決定し、配列決定された核酸中のゲノム改変を同定することによって決定される、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
ゲノム改変が、
（i）１以上の体細胞変異；
（ii）１以上の非同義変異；
（iii）１以上のミスセンス変異；
（iv）塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化（ＣＮＡ）、遺伝子再配列およびそれらの組合せからなる群より選択される１以上の改変；または
（v）（i）から（iv）のいずれかの組合せ
を含む、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
腫瘍のＴＭＢ状態が、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX
（商標）
アッセイによって測定した、検査されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異、少なくとも約１１個の変異、少なくとも約１２個の変異、少なくとも約１３個の変異、少なくとも約１４個の変異、少なくとも約１５個の変異、少なくとも約１６個の変異、少なくとも約１７個の変異、少なくとも約１８個の変異、少なくとも約１９個の変異、少なくとも約２０個の変異、少なくとも約２１個の変異、少なくとも約２２個の変異、少なくとも約２３個の変異、少なくとも約２４個の変異、少なくとも約２５個の変異、少なくとも約２６個の変異、少なくとも約２７個の変異、少なくとも約２８個の変異、少なくとも約２９個の変異または少なくとも約３０個の変異を含む、請求項１から４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
生物学的サンプルが、腫瘍組織生検、液体生検、血液、血清、血漿、ｅｘｏＲＮＡ、循環腫瘍細胞、ｃｔＤＮＡ、ｃｆＤＮＡまたはそれらの何れかの組合せを含む、請求項２から５のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
ＴＭＢ状態が、
（i）ゲノムシークエンシング、
（ii）エクソームシークエンシング、
（iii）ゲノムプロファイリング、または
（iv）（i）から（iii）のいずれかの組み合わせ
により決定される、請求項１から６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
ゲノムプロファイルが、ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤ－Ｌ２）、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬｌ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ（プロモーターのみ）、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２－１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２（ＭＥＫ２）、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦｌ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３およびそれらの組合せからなる群より選択される１以上の遺伝子を含む、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ＴＭＢ状態がFOUNDATIONONE（登録商標） CDX
（商標）
アッセイによって測定される、請求項１から８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
ＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６およびＭＹＢの１以上のゲノム改変が同定されることをさらに含む、請求項１から９のいずれか一項記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を免疫療法を用いて処置する方法を提供する。
続きを表示（約 3,100 文字）【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト癌は多数の遺伝的および後成的変化を保有し、免疫系により認識可能となる可能性のあるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al., Science (2006) 314(5797):268-274)。ＴおよびＢリンパ球からなる適応免疫系は、広い能力および多様な腫瘍抗原に応答するための精巧な特異性を備えた強力な抗癌能を有する。さらに、免疫系は、相当な柔軟性および記憶成分を示す。適応免疫系の全ての特質の利用の成功は、全ての癌処置モダリティの中で、免疫療法を独特のものとする。
【０００３】
最近まで、癌免疫療法は、活性化エフェクター細胞の養子移入、適切な抗原に対する免疫化またはサイトカインなどの非特異的免疫刺激因子の提供により、抗腫瘍免疫応答を増強する試みに相当労力が絞られていた。しかしながら、過去１０年間における、特定の免疫チェックポイント経路阻害剤を開発するための集中的な努力が、癌を処置するための新たな免疫療法アプローチを提供し始めており、それには、プログラム細胞死－１(ＰＤ－１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１／ＰＤ－１リガンド経路を阻害するニボルマブおよびペムブロリズマブ(以前はランブロリズマブ；USAN Council Statement, (2013))などの抗体の開発(Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013)が含まれる。
【０００４】
ＰＤ－１は、活性化されたＴ細胞およびＢ細胞によって発現され、免疫抑制に介在する、重要な免疫チェックポイント受容体である。ＰＤ－１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＰＤ－１およびＢＴＬＡを含むＣＤ２８受容体ファミリーのメンバーである。ＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドである、プログラム細胞死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）およびプログラム細胞死リガンド－２（ＰＤ－Ｌ２）が同定されており、それらは、抗原提示細胞上ならびに多くのヒト癌で発現され、ＰＤ－１への結合により、Ｔ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおける強力な抗腫瘍活性を媒介し（米国特許第８，００８，４４９号および同第７，９４３，７４３号）、癌を処置するためのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の抗体阻害剤の使用は、臨床治験に入っている（Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013)。
【０００５】
ニボルマブ（以前は、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６またはＯＮＯ－４５３８と称された）は、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を阻止する、完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014）。ニボルマブは、腎細胞癌腫（腎腺癌腫または副腎腫）、黒色腫、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む種々の進行固形腫瘍における活性が示されている（Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013; WO 2013/173223）。
【０００６】
免疫系および免疫療法に対する応答は複雑である。さらに、抗がん剤は患者の特徴に応じて効果が異なり得る。したがって、特定の抗がん剤に応答しやすい患者を特定し、それによってがんと診断された患者の臨床結果を改善するような標的治療戦略が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
本発明の特定の面は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）由来の腫瘍に罹患している対象を処置するための方法であって、治療的有効量の（ａ）プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分（“抗ＰＤ－１抗体”）またはプログラム細胞死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合部分（“抗ＰＤ－Ｌ１抗体”）および（ｂ）細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ－４）に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合部分（“抗ＣＴＬＡ－４抗体”）を対象に投与することを含み、ここで、該腫瘍が、検査された遺伝子の１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）状態を有する、方法を提供する。ある態様において、該方法は、投与前に対象から得られた生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することをさらに含む。
【０００８】
本発明のある面は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）由来の腫瘍に罹患しており、（ａ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｂ）抗ＣＬＴＡ－４抗体の併用療法に適している対象を同定する方法であって、該対象の生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することを含み、ここで、ＴＭＢ状態は、検査されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異を含み、該対象は、併用療法に適していると同定される、方法を提供する。ある態様において、本方法はさらに、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の治療的有効量を対象に投与することを含む。
【０００９】
ある態様において、ＴＭＢ状態は、腫瘍内の核酸を配列決定し、配列決定された核酸中のゲノム改変を同定することによって決定される。ある態様において、ゲノム改変は、１以上の体細胞性変異を含む。ある態様において、ゲノム改変は、１以上の非同義変異を含む。ある態様において、ゲノム改変は、１以上のミスセンス変異を含む。ある態様において、ゲノム改変は、塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化（ＣＮＡ）、遺伝子再配列およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１以上の改変を含む。
【００１０】
ある態様において、腫瘍のＴＭＢ状態は、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX
（商標）
アッセイによって測定した、検査されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異、少なくとも約１１個の変異、少なくとも約１２個の変異、少なくとも約１３個の変異、少なくとも約１４個の変異、少なくとも約１５個の変異、少なくとも約１６個の変異、少なくとも約１７個の変異、少なくとも約１８個の変異、少なくとも約１９個の変異、少なくとも約２０個の変異、少なくとも約２１個の変異、少なくとも約２２個の変異、少なくとも約２３個の変異、少なくとも約２４個の変異、少なくとも約２５個の変異、少なくとも約２６個の変異、少なくとも約２７個の変異、少なくとも約２８個の変異、少なくとも約２９個の変異または少なくとも約３０個の変異を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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