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公開番号2024096891
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-07-17
出願番号2024065676,2021156343
出願日2024-04-15,2014-11-21
発明の名称肺高血圧症を治療するための組成物および方法
出願人ザブリガムアンドウィメンズホスピタルインコーポレイテッド,The Brigham and Women’s Hospital, Inc.,アクセルロンファーマインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20240709BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】肺高血圧症(PH)を治療、阻止、またはその進行速度を低下させる方法。
【解決手段】TGF-βリガンド捕捉体を含む薬学的組成物を用いて、(1)肺高血圧症(PH)を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法、(2)肺血管再構築、肺線維症、右心室肥大、過度のTGF-βシグナル伝達に関連した疾患、過度のGDF15シグナル伝達に関連した疾患、および過度のPAI-1シグナル伝達に関連した疾患を含むがそれらに限定されない多様な病状を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法、(3)右心室収縮期圧を低下させる方法の提供。
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特許請求の範囲【請求項１】
対象における肺高血圧症（PH）を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法：
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象におけるPHを治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。
続きを表示（約 730 文字）【請求項２】
PHが過度のTGF-βシグナル伝達によって仲介される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
対象がヒトである、請求項1～2のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
TGF-βリガンド捕捉体が、1）TGF受容体のTGF-βリガンド結合ドメインおよび2）免疫グロブリンのFcドメインを含む、請求項1～3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
TGF-βリガンド捕捉体が、TGF受容体のTGF-βリガンド結合ドメインとFcドメインとの間にリンカーをさらに含む、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
TGF-βリガンド捕捉体が、可溶性の組換えTGF-βII型受容体Fc融合タンパク質（TGFBRII-Fc）である、請求項1～5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
TGFBRII-Fcが、SEQ ID NO: 1に記載の配列またはその変種からなる、請求項1～6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
TGFBRII-Fcが、SEQ ID NO: 1に記載の配列またはその変種を含む、請求項1～6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
TGFBRII-Fcが、SEQ ID NO: 1に記載の配列の1つまたは複数の生物学的に活性な部分を含む、請求項1～6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
TGFBRII-Fcが、SEQ ID NO: 2に記載のヌクレオチド配列またはその縮重型変種を含む核酸によってコードされる、請求項1～6のいずれか一項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条（e）の下で、2013年11月21日に提出された米国仮特許出願第61/907,260号の恩典を主張するものであり、それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 2,100 文字）【０００２】
連邦政府後援による研究に関する声明
本発明は、NIHによって授与された第5R01AR057374号の下で政府支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、概して、医学の分野ならびに心血管および肺の疾患に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
本明細書におけるすべての刊行物は、あたかもそれぞれ個々の刊行物または特許出願が、参照により組み入れられることを具体的かつ個々に示されているのと同程度に、参照により組み入れられる。以下の記載は、本発明を理解することにおいて有用であり得る情報を含む。それは、本明細書において提供される情報のいずれかが、目下主張される発明に対する先行技術であるもしくはそれと関連性があるという、または具体的もしくは黙示的に参照される任意の刊行物が先行技術であるという承認ではない。
【０００５】
多くの病的過程および望ましくない生物学的過程は、細胞表面受容体へのリガンド結合、および過度/過活動のシグナル伝達を介して生じる。ゆえに、そのような結合およびシグナル伝達を低下させるまたは別様に好ましく調節することを目的とした組成物および方法は有用であり得る。
【０００６】
TGF-βスーパーファミリーには、生物学的に重大な多数のリガンドが含まれる。TGF-βおよびアクチビンは、癌の進行、ならびに腎臓、肺、および肝臓の線維性疾患などの制御されない線維症を含めた、多くの疾患において重要な病因的役割を果たす。ミオスタチン/GDF8は、アクチビンに関係しており、かつ同じII型受容体（アクチビンRIIb）への結合性を共有する別の重要なリガンドである。ミオスタチンは骨格筋成長の強力な阻害剤であり、かつ筋ジストロフィーなどの筋衰弱疾患に対する妥当な治療標的である。TGF-βファミリーにおけるさらなるリガンドには、心血管疾患に関わっている骨形成タンパク質（BMP）が含まれる。例えば、石灰化したアテローム性プラークおよび罹患した大動脈弁において、BMP2およびBMP4の両方の高いレベルが見出されている。
【０００７】
リガンドを捕捉しかつ細胞表面受容体とのその相互作用を阻止することによって、リガンド結合を低下させる方法が開発されている。これらのリガンドを標的とする主な作用物質は、リガンドに結合しかつそれを隔離するリガンド捕捉体/拮抗剤である。2つの例は、（1）抗リガンド抗体および（2）可溶性受容体細胞外ドメインである。
【０００８】
リガンドを直接捕捉しかつ中和する抗リガンド抗体を用いた、ある特定のリガンドの阻害が報告されている。可溶型の受容体細胞外ドメインは、リガンドを、それらに結合しかつそれらが細胞表面受容体と相互作用するのを阻止することによって、直接拮抗する。TGF-βの場合、動物モデルにおいて、TGF-β受容体II型（TβRII）細胞外ドメイン（ED）の発現は、宿主免疫を部分的に回復させかつ腫瘍クリアランスを促進し、受容体細胞外ドメイン仲介によるTGF-βの中和が腫瘍進行を阻害することを示した。残念なことに、一価のTβRII-EDは、TGF-βに拮抗することに関して最適とはいえない有効性を有することが実証されている。この問題を克服しようとする試みは、コイルドコイルドメインまたはIgGのFcドメインのいずれかへの融合を介して二量体化される、TβRII-EDの二価の人工二量体化型の産生につながった。この二量体化は、拮抗効果を向上させた。TβRII-EDの非共有結合による二量体化（例えば、ヘテロ二量体化コイル鎖への融合を介した（コイルドコイルTβRII-ED））は、TβRII-EDの拮抗効力を大幅に増強する（De Crescenzo et al., 2004, J. Biol, Chem. 279:26013（非特許文献1））。コイルドコイル融合二量体の重大な欠点は、二量体化ドメインの非共有結合性質がその効力を制限すること、すなわちそれは低濃度で解離し、それによりコイル融合受容体細胞外ドメインの大部分が、二量体よりもむしろ単量体として作用しているであろうことである。IgGのFcドメインの使用は、共有結合性相互作用を提供するが、大きなサイズを費やす。
【０００９】
重要なことに、PHを治療するために今までに開発されたTGFβRI阻害剤の臨床展開への障壁の中には、出血性弁壊死を含めた毒性がある。
【００１０】
これまでに試みられた治療的手法の短所を考慮すると、リガンド活性に拮抗し得、かつ、標的リガンドの過剰な産生/活性によって引き起こされる疾患/障害に対する治療用または診断用（イメージング用または非イメージング用）作用物質として作用する潜在性を有し得る、本明細書において記載される受容体ベースの捕捉体/中和剤の必要性が当技術分野において明らかに存在している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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