特許ウォッチ

公開番号2024096766
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-07-17
出願番号2024060297,2021547511
出願日2024-04-03,2020-02-13
発明の名称繊毛病の治療
出願人エスリスゲーエムベーハー,ethris GmbH
代理人個人
主分類A61K 31/7088 20060101AFI20240709BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】繊毛病の治療に使用する医薬組成物および毛様体形成に対する効果を分析する方法を提供する。
【解決手段】繊毛病に罹患している対象において繊毛病の治療に使用するためのポリリボヌクレオチドを含む医薬組成物であって、前記ポリリボヌクレオチドは、欠損が繊毛病に関連するタンパク質の機能的バージョンをコードし、かつ、前記医薬組成物の前記対象の呼吸器系への投与は、前記対象が呼吸器系の炎症を示す場合に行われる、医薬組成物を提供する。さらに、本開示は、ポリリボヌクレオチドの毛様体形成に対する効果を分析する方法であって、前記ポリリボヌクレオチドは、毛様体形成に関連するおよび/または必要とされるタンパク質をコードする、方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
繊毛病に罹患している対象において繊毛病の治療に使用するためのポリリボヌクレオチ
ドを含む医薬組成物であって、前記ポリリボヌクレオチドは、欠損が前記繊毛病に関連す
るタンパク質の機能的バージョンをコードし、かつ、前記医薬組成物の前記患者の呼吸器
系への投与は、前記患者が前記呼吸器系の炎症を示す場合に行われる（ｅｆｆｅｃｔｅｄ
）、医薬組成物。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記繊毛病が、原発性繊毛機能不全症（ＰＣＤ）である、前出請求項のいずれかに記載
の繊毛病の治療に使用するためのポリリボヌクレオチドを含む医薬組成物。
【請求項３】
前記繊毛病が、コイルドコイルドメイン含有４０（ＣＣＤＣ４０）タンパク質の欠損お
よび／またはコイルドコイルドメイン含有３９（ＣＣＤＣ３９）タンパク質の欠損に関連
する、前出請求項のいずれかに記載の繊毛病の治療に使用するためのポリリボヌクレオチ
ドを含む医薬組成物。
【請求項４】
繊毛病に罹患している対象の呼吸器系の炎症の有無が、血液試料を分析することによっ
て、および／または吐き出された一酸化窒素の量を分析することによって決定される、前
出請求項のいずれかに記載の繊毛病の治療に使用するためのポリリボヌクレオチドを含む
医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物の投与が、鼻腔スプレーおよび／またはネブライザーを使用する投与お
よび／または吸入による投与を含む、前出請求項のいずれかに記載の繊毛病の治療に使用
するためのポリリボヌクレオチドを含む医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、週あたり少なくとも１回および／または少なくとも４週間の間投与
される、前出請求項のいずれかに記載の繊毛病の治療に使用するためのポリリボヌクレオ
チドを含む医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）および／または、塩化ナトリウ
ムを含む高張溶液をさらに含む、前出請求項のいずれかに記載の繊毛病の治療に使用する
ためのポリリボヌクレオチドを含む医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、ｍｕｌｔｉｃｉｌｉａｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａ
ｎｄＤＮＡｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｃｅｌｌｃｙｃｌｅ（Ｍ
ＣＩＤＡＳ）タンパク質をコードするポリリボヌクレオチドをさらに含み、かつ／または
、前記医薬組成物が、ＭＣＩＤＡＳタンパク質をコードするポリリボヌクレオチドを含む
第２の医薬組成物と一緒に投与される第１の医薬組成物である、前出請求項のいずれかに
記載の繊毛病の治療に使用するためのポリリボヌクレオチドを含む医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、式（Ｖ）：
JPEG
2024096766000073.jpg
27
127
に示される構造を有するリピドイドをさらに含む、前出請求項のいずれかに記載の繊毛病
の治療に使用するためのポリリボヌクレオチドを含む医薬組成物。
【請求項１０】
欠損が繊毛病に関連するタンパク質をコードするポリリボヌクレオチド、およびＮ－ア
セチルシステイン（ＮＡＣ）、塩化ナトリウムを含む高張溶液、ならびに／あるいはＬＦ
９２製剤を含む、医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、繊毛病に罹患している対象において繊毛病の治療に使用するためのポリリボ
ヌクレオチドを含む医薬組成物であって、前記ポリリボヌクレオチドは、欠損が前記繊毛
病に関連するタンパク質の機能的バージョンをコードし、かつ、前記医薬組成物の前記対
象の呼吸器系への投与は、前記対象が前記呼吸器系の炎症を示す場合に行われる（ｅｆｆ
ｅｃｔｅｄ）、医薬組成物に関する。本発明はさらに、ポリリボヌクレオチドの毛様体形
成に対する効果を分析する方法であって、前記ポリリボヌクレオチドは、毛様体形成に関
連するおよび／または必要とされるタンパク質をコードする、方法に関する。
続きを表示（約 7,800 文字）【背景技術】
【０００２】
酸素は、細胞のエネルギー供給にとってきわめて重要であるため、多くの多細胞生物に
とってきわめて重要である。哺乳動物では、空気中に含まれる酸素が呼吸に関連する器官
を指す呼吸器系を介して生物に入ることができる。これらには、例えば、鼻、喉、喉頭、
気管、気管支、および肺が含まれる。後者において、環境からのガスは内部血液循環系に
含まれるガスと交換され、これは酸素を肺から生物の異なる部分の細胞に輸送する。しか
しながら、必要とされる酸素の他に、汚染物質、病気を引き起こす物質および病原体（例
えば、ウイルスおよび細菌）を含む、空気中に含まれる刺激物質のような他の成分も、呼
吸器系を介して生物に入り得る。したがって、呼吸器系から刺激剤を排出するための咳反
射やくしゃみ等の防御機構が存在する。排出のために、刺激剤は、呼吸器系の上皮細胞に
よって分泌され、その後、繊毛細胞によって上皮表面を横切って輸送される粘稠な粘液中
に埋め込まれる。
【０００３】
繊毛細胞は、多動性の運動性繊毛の同期拍動によって、粘液や刺激剤を上皮表面を横切
って輸送することができる。毛様体は膜で囲まれた管状構造であり、上皮表面から、環境
と接触している呼吸器系の空間内に延びている。細胞内では、繊毛の軸糸は固定構造を介
して基底小体に固定されている。軸糸は微小管の中心束で、９本の外側のダブレット微小
管が中心の一対のシングレット微小管（すなわち呼吸繊毛）を取り囲んでいる。外側のダ
ブレット微小管と中心の微小管対は放射状のスポークでつながっている。９本の外側のダ
ブレット微小管はそれぞれＡ管およびＢ管からなり、そのダブレットはネキシン－ダイニ
ン調節複合体によって円周状に結合している。内ダイニン腕と外ダイニン腕はそれぞれの
Ａ管につながっている。これらのダイニンアームは微小管に沿って歩くことができるモー
タンパク質を含み、これは、曲がり、したがって繊毛の拍動をもたらす（例えば、Ｌｏｄ
ｉｓｈｅｔａｌ，２０００，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，
４
ｔｈ
ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｓ
ｅｃｔｉｏｎ１９．４を参照）。モデルＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａｂｒｕｃｅｉを用い
た毛様体構造の研究は、これらの構造部品のいくつかが急速な代謝回転を示すのに対して
、放射状スポーク、中央対および外側ダイニンアームの骨格成分は発生の間に毛様体構造
の遠位端に主に組み込まれることを示した（Ｖｉｎｃｅｎｓｉｎｉｅｔａｌ．，Ｂ
ｉｏｌＣｅｌｌ，２０１８，１１０：１－１５）。
【０００４】
繊毛細胞の同期叩解は、上皮表面を横切る体液の輸送に不可欠であるため、繊毛構造の
乱れは重篤な障害を引き起こす可能性がある。拍動および／または非同期性の減少した振
幅および／または周波数を含む運動性欠損は例えば、ダイニンアームの減少または喪失、
ミスローカライゼーションを含む微小管配置の解体、および軸索あたりの微小管の総数の
変化、ならびにそれらの組合せの結果として生じ得る。既知の限り、これらの機能的軸糸
元素の変化は、根底にある遺伝的欠損によって引き起こされる。これらは主に、上記のも
のを含む軸糸成分をコードする遺伝子の配列の変化によるものである。遺伝子はｍＲＮＡ
のようなポリリボヌクレオチドに転写され、次にタンパク質に翻訳され得るので、遺伝子
のＤＮＡ配列は量および機能性の観点から、それぞれのタンパク質の合成に影響を及ぼす
。繊毛障害、すなわち、塩基配列の変化によって引き起こされる繊毛障害は遺伝するため
、胚または新生児を含むすべての発生段階における繊毛の運動障害と関連していることか
ら、繊毛障害は生体にとって重大な結果をもたらす可能性がある。
【０００５】
繊毛障害の周知な例は、肺機能の低下としばしば関連する進行性疾患である原発性繊毛
ジスキネジア（ＰＣＤ）である。このように、周波数の増加に伴い粘液クリアランスを高
めるため、また重症例では肺移植でも、例えば胸部打診や体位ドレナージを含む長期治療
が必要である。さらに、ＰＣＤ患者はしばしば、低妊孕性、水頭症および身体の左右差、
すなわち、左右軸、欠損、ならびに網膜および／または神経学的問題からも、肺および／
または耳における再発性感染症に罹患している。しかし、ほとんどの繊毛病の深刻さにも
かかわらず、ＰＣＤのような繊毛病を扱うための標準化された効果的な戦略は、これまで
のところ存在していない。現在の治療法は例えば、嚢胞性線維症から外挿され、ほとんど
の場合、例えばＰＣＤのような、治療すべき特定の繊毛症について検証されていない。し
たがって、ＰＣＤのような繊毛病を患っている対象を効率的に治療することができるため
の解決策を手元に有する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本出願は、特許請求の範囲に記載の実施形態を提供することによって、ＰＣＤ等の繊毛
病に罹患している対象における繊毛機能を回復させる必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
特に、本発明は、繊毛病に罹患している対象において繊毛病の治療に使用するためのポ
リリボヌクレオチドを含む医薬組成物であって、前記ポリリボヌクレオチドは、欠損が前
記繊毛病に関連するタンパク質の機能的バージョンをコードし、かつ、前記医薬組成物の
前記対象の呼吸器系への投与は、前記対象が前記呼吸器系の炎症を示す場合に行われる（
ｅｆｆｅｃｔｅｄ）、医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
図１：ＣＣＤＣ４０ｍＲＮＡの翻訳効率。２／１．４／０．３／０．２／０．０５ｘ１０＾６ＨＥＫ２９３細胞を６ウェルプレートに播種した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を用いて、種苗細胞を、異なるＣＣＤＣ４０構築物（ＥＴＨ０３１Ｔ０６－Ｔ１０、２．５μｇ／９．５ｃｍ
2
）で２４時間トランスフェクトした。トランスフェクションの６、２４、４８、７２および１４４時間後に細胞溶解を行った。５０μｇの総タンパク質溶解物をＳＤＳ－ＰＡＧＥおよびウェスタンブロットで分析した。ＣＣＤＣ４０はＡｔｌａｓＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ由来の抗ＣＣＤＣ４０抗体（ＨＰＡ０２２９７４）（１：２０００）を用いて検出され、ＧＡＰＤＨはローディング対照としての役割を担った。ＧＦＰは、トランスフェクションコントロールとしての役割を担った。
図２：ＢＥＡＳ－２Ｂ、ＲＰＭＩ２６５０、およびＨＥＫ２９３細胞におけるＣＣＤＣ４０ｍＲＮＡ構築物の翻訳効率：２ｘ１０＾６ＨＥＫ２９３、７．５ｘ１０＾５ＢＥＡＳ－２Ｂ、および５ｘ１０＾５ＲＰＭＩ２６５０細胞を６ウェルプレートに播種した。播種の２４時間後、細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を使用して、異なるＣＣＤＣ４０構築物（２．５μｇ／９．５ｃｍ
2
）でトランスフェクトした。トランスフェクションの６時間後に細胞溶解を行った。タンパク質溶解物をＳＤＳ－ＰＡＧＥおよびウェスタンブロット（ＨＥＫ２９３：５０μｇ、ＲＰＭＩ２６５０：２０μｇ、ＢＥＡＳ－２Ｂ：総溶解物３０μｇ）で分析し、ＡｔｌａｓＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（１：２０００）からの抗ＣＣＤＣ４０抗体（ＨＰＡ０２２９７４）を用いてＣＣＤＣ４０を検出した。
図３：ＬＦ９２／ＣＣＤＣ４０トランスフェクション後の高速ビデオ顕微鏡（ＨＳＶＭ）結果。患者由来のＡＬＩ培養物を、３μｇのＬＦ９２／ＣＣＤＣ４０で１日おきにトランスフェクトした。トランスフェクションの前およびトランスフェクションの２４時間後ごとに、ビデオ（インサートあたり２０）を採取し、ＳＡＶＡ（Ｓｉｓｓｏｎ－Ａｍｍｏｎｓビデオ分析）ソフトウェアを用いてＣＦＢ（毛様拍動頻度）を計算した。１６個全部のトランスフェクション（１ヶ月）を行った。測定は、４０倍のマグニフィケーションを用いて３７℃で行った。毛様体拍動周波数測定値の平均値を計算する（全磁場解析、ＷＦＡ）。
図４：粘膜繊毛クリアランス（ＭＣＣ）は、Ｚ－投影およびポーラーグラフとして示される。ＣＣＤＣ４０患者ＡＬＩ培養物を、３μｇ／インサートの濃度のＣＣＤＣ４０ｍＲＮＡ／ＬＦ９２で、エアリフトで１８日間トランスフェクトした。ＡＬＩ培養物を、実験の間、培地Ｇ中で維持した。トランスフェクション（ＴＦ）を週１回、４週間実施した（＝４ｘＴＦ）。粘膜繊毛クリアランス（ＭＣＣ）を、０．５μｍ蛍光ビーズを用いて２０倍の倍率で測定した。異なる領域の３０のビデオを撮影し、最後のＴＦの１週間後にニコンからのポーラーグラフソフトウェアで分析した。１つの例示的な写真が示されている。
図５：健常（右下）制御のｔｄＴｏｍａｔｏおよびポーラーグラフについて、Ｚ投影（左上）およびポーラーグラフ（右上）として示される粘膜繊毛クリアランス（ＭＣＣ）。上段：ＡＬＩ培養においてＣＣＤＣ４０変異を有する患者からの細胞を、エアリフトの１８日後に、３μｇ／インサートの濃度でｔｄＴｏｍａｔｏｍＲＮＡ／ＬＦ１１１でトランスフェクトした。ＡＬＩ培養物を、実験の間、培地Ｇ中で維持した。トランスフェクション（ＴＦ）を週１回、４週間実施した（＝４ｘＴＦ）。粘膜繊毛クリアランス（ＭＣＣ）を、０．５μｍ蛍光ビーズを用いて３０倍の倍率で測定した。異なる領域の２０のビデオを撮影し、最後のＴＦの１週間後にニコンからのポーラーグラフソフトウェアで分析した。１つの例示的なビデオが示された。右下：健康なＷＴＡＬＩ培養物の粒子追跡。ＭＣＣは、０．５μｍの蛍光ビーズを用いて２０倍の倍率で測定した。異なる領域の２０のビデオを撮影し、最後のＴＦの１週間後にニコンからのポーラーグラフソフトウェアで分析した。１つの例示的な画像および２つの分析されたＲＯＩが示されている。
図６：ＡＬＩ培養におけるＣＣＤＣ４０変異を有する患者由来の細胞を、空気リフト時に１８ｄの３μｇ／挿入物の用量でｔｄＴｏｍａｔｏｍＲＮＡ／ＬＦ１１１またはＣＣＤＣ４０ｍＲＮＡ／ＬＦ９２のいずれかでトランスフェクトした。ＡＬＩ培養物を、実験の間、培地Ｇ中で維持した。トランスフェクション（ＴＦ）を週１回、４週間実施した（＝４ｘＴＦ）。対照として、健康な鼻ブラシからのＷＴＡＬＩを使用した。ＣＣＤＣ４０ｍＲＮＡおよびｔｄＴｏｍａｔｏｍＲＮＡで処理したＡＬＩ膜を２０μｍで切断し、抗ＧＡＳ８（赤色）、抗アセチル化チューブリン（緑色）およびＤＡＰＩ（青色）で染色した。共焦点顕微鏡で写真を撮った。１つの例示的な画像が示されている。スケールバーは１０μｍを表す。
図７：ＡＬＩ培養物中のＣＣＤＣ４０変異を有する患者由来の細胞を、３μｇ／挿入物の用量でｔｄＴｏｍａｔｏｍＲＮＡ／ＬＦ１１１またはＣＣＤＣ４０ｍＲＮＡ／ＬＦ９２のいずれかでトランスフェクトし、空気リフト時に１８ｄトランスフェクトした。ＡＬＩ培養物を、実験の間、培地Ｇ中で維持した。トランスフェクション（ＴＦ）を週１回、４週間実施した（＝４ｘＴＦ）。対照として、健常対照からのＡＬＩを使用した。ＣＣＤＣ４０ｍＲＮＡおよびｔｄＴｏｍａｔｏｍＲＮＡで処理したＡＬＩ膜を２０μｍで切断し、防ＤＮＡＬＩ１（赤色）、防アセチル化チューブリン（緑色）およびＤＡＰＩ（青色）で染色した。共焦点顕微鏡で写真を撮った。１つの例示的な画像が示されている。スケールバーは１０μｍを表す。
図８：ＡＬＩ培養におけるＣＣＤＣ４０変異を有する患者由来の細胞を、空気リフト時に１８ｄの３μｇ／挿入物の用量でｔｄＴｏｍａｔｏｍＲＮＡ／ＬＦ１１１またはＣＣＤＣ４０ｍＲＮＡ／ＬＦ９２のいずれかでトランスフェクトした。ＡＬＩ培養物を、実験の間、培地Ｇ中で維持した。トランスフェクション（ＴＦ）を週１回、４週間実施した（＝４ｘＴＦ）。対照として、健常対照からのＡＬＩを使用した。ＣＣＤＣ４０ｍＲＮＡおよびｔｄＴｏｍａｔｏｍＲＮＡで処理したＡＬＩ膜を２０μｍで切断し、抗ＣＣＤＣ３９（１：２００、赤）、抗アセチル化チューブリン（１：１０．０００、緑）およびＤＡＰＩ（青）で染色した。共焦点顕微鏡で写真を撮った。１つの例示的な画像が示されている。拡大率４０倍。
図９：ＨＥＫ－２９３およびＢＥＡＳ－２ＢにおけるＣＣＤＣ３９タンパク質（１１０ｋＤａ）発現、トランスフェクション後６時間および２４時間。１．４ｘ１０＾５ＨＥＫ－２９３細胞および３．５ｘ１０＾５ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞を６つのウェルプレートでシードし、ＣＣＤＣ３９－ＲＮＡ（ＥＴＨ０４７Ｔ０２、ミニマル５’ＵＴＲ、ＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＭｅｓｓｅｎｇｅｒＭａｘ；比１：１．５）でトランスフェクトした。６時間および２４時間後、細胞をＭ－ＰＥＲおよびＴｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００緩衝液で溶解した。５０ μｇのタンパク質溶解物をウェスタンブロット分析に使用した。対照として、非トランスフェクト（ＵＴ）およびＥＧＦＰトランスフェクト細胞の溶解物を使用した。高用量＝０．５μｇ／ｃｍ
２
、低用量＝０．２５μｇ／ｃｍ
２
。
図１０：未処理ＡＬＩ培養物におけるＣＣＤＣ３９タンパク質（１１０ｋＤａ）式。２つの挿入を、軸索抽出プロトコールを使用して抽出した。３０、１０および５μＬのタンパク質溶解物をウェスタンブロット分析に使用した。ＡｃｔｉｖｅＡｒｅａ：Ｉｎｓｅｒｔ３９．９＝７１．２５％、Ｉｎｓｅｒｔ４１．２＝５９．８８％
図１１：プロテアソーム阻害剤処理後の１６ＨＢＥ１４におけるＣＣＤＣ３９タンパク質（１１０ｋＤａ）式。６．０ｘ１０＾５×１６ＨＢＥ１４ｏｃｅｌｌを６ウェルプレートに播種し、ＣＣＤＣ３９－ＲＮＡ（ＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＭｅｓｓｅｎｇｅｒＭａｘ；比１：１．５）をトランスフェクトした。６時間後、細胞をＭ－ＰＥＲ緩衝液で溶解した。２０ μｇのタンパク質溶解物をウェスタンブロット分析に使用した。対照として、非トランスフェクト（ＵＴ）およびＥＧＦＰトランスフェクト細胞の溶解物を使用した。高用量＝０．５μｇ／ｃｍ
２
、低用量＝０．２５μｇ／ｃｍ
２
。ＲＮＡ：ＥＴＨ０４７Ｔ０２：ミニマル５’ＵＴＲ、ＥＴＨ０４７Ｔ０３：ＴＩＳＵ、ＥＴＨ０４７Ｔ０４：ＣＹＢＡ、ＥＴＨ０４７Ｔ０５：ＳＰ３０。
図１２：プロテアソーム阻害剤での１６ＨＢＥ１４ｏａｆｔｅｒ処理におけるＣＣＤＣ３９タンパク質（１１０ｋＤａ）式。６．０ｘ１０＾５１６ＨＢＥ１４ｏｃｅｌｌを６ウェルプレートにシードし、ＣＣＤＣ３９－ＲＮＡ（ＥＴＨ０４７Ｔ０３、ＴＩＳＵ５’ＵＴＲ、ＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＭｅｓｓｅｎｇｅｒＭａｘ；比１：１．５）でトランスフェクトした。２４時間後、細胞をＭ－ＰＥＲ緩衝液で溶解した。２０μｇのタンパク質溶解物をウェスタンブロット分析に使用した。対照として、非トランスフェクト（ＵＴ）およびＥＧＦＰトランスフェクト細胞の溶解物を使用した。高用量＝０．５μｇ／ｃｍ
２
、低用量＝０．２５μｇ／ｃｍ
２
。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は細胞（繊毛のタンパク質複合体の特定のタンパク質に欠損を示し、その欠損が
適正繊毛機能の喪失をもたらす）を、前記タンパク質の機能的バージョンをコードするポ
リリボヌクレオチドでトランスフェクトすることによって、適正繊毛機能を実際に回復さ
せることが可能であるという知見に基づく。しかし、この効果を得るためには、繊毛細胞
を分化の初期段階でトランスフェクトしなければならないこともわかった。このことは、
繊毛を担う上皮細胞の前駆細胞、すなわち基底細胞は上皮内のより深く下方に位置し、表
面に露出していないため、気道系を介したトランスフェクションのためにアクセスできな
いため、実用上の問題につながる。本発明によれば、ポリリボヌクレオチドの投与による
上皮細胞のトランスフェクションは、繊毛病を患う対象が呼吸器系の炎症を示す場合に行
われる。呼吸器系の炎症の間、気道上皮は繊毛細胞の前駆細胞、すなわち繊毛形成をまだ
開始していない基底細胞を接近できるようにする病変および傷を示す。それぞれのタンパ
ク質の機能的バージョンを発現する上記のようなポリリボヌクレオチドでこれらの細胞を
トランスフェクトすることは、これらの細胞を、それぞれの症状の実質的な軽減を導き得
る機能的繊毛または少なくとも部分的に機能的繊毛を形成する細胞にすることを可能にす
る。
【００１０】
本発明の文脈において、用語「繊毛病」は、繊毛細胞の欠損に関連するおよび／または
それによって特徴付けられる疾患をいう。このように、毛様症は、毛様固定構造、毛様構
造が細胞内に固定されている基底小体、および／または毛様機能を含む、毛様構造の障害
を含む。繊毛病の例には、ＰＣＤ、Ｂａｒｄｅｔ－Ｂｉｅｄｌ症候群、Ｓｉｍｐｓｏｎ－
Ｇｏｌａｂｉ－Ｂｅｈｍｅｌ症候群（２型）、ｌｅｂｅｒ先天性黒内障、ネフロン癆、頭
蓋外胚葉形成異常症（Ｓｅｎｓｅｎｂｒｅｎｎｅｒ）が含まれる（例えば、Ｍｉｔｃｈｉ
ｓｏｎｅｔａｌ．，２０１７，ＵｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌＰａｔｈｏｌ
ｏｇｙ，４１（６）：４１５－４２７を参照）。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許