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公開番号2024092060
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-07-05
出願番号2024077093,2019217699
出願日2024-05-10,2019-12-02
発明の名称シロリムス含有顆粒製剤、及びその製造方法
出願人ノーベルファーマ株式会社
代理人個人
主分類A61K 31/436 20060101AFI20240628BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】生体吸収性が担保され、かつ安定性が向上した、シロリムス含有粉末顆粒製剤を提供する。
【解決手段】シロリムスとトコフェロールとを含有し、ヒドロキシプロピルセルロースを含まない、シロリムス含有顆粒製剤、並びに、(1)シロリムスとトコフェロールとを含有した溶液と、顆粒製剤の核となるコア粒子とをヒドロキシプロピルセルロースの不存在下で混合する工程、及び(2)工程(1)で得られた混合物を乾燥させる工程を含むことを特徴とする、シロリムス含有顆粒製剤の製造方法。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
構成粒子中に、シロリムスとトコフェロールとを含有し、ヒドロキシプロピルセルロースを含まない、シロリムス含有顆粒製剤。
続きを表示（約 750 文字）【請求項２】
トコフェロールの含量が、シロリムスに対する質量比にして、等倍以上である、請求項１に記載のシロリムス含有顆粒製剤。
【請求項３】
トコフェロールの含量が、顆粒製剤全体の０．２質量％以上である、請求項１又は２に記載のシロリムス含有顆粒製剤。
【請求項４】
顆粒製剤を構成する各粒子が、その中心に核となるコア粒子を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載のシロリムス含有顆粒製剤。
【請求項５】
顆粒製剤を構成する各粒子において、コア粒子に、シロリムスとトコフェロールが結合している、請求項４に記載のシロリムス含有顆粒製剤。
【請求項６】
コア粒子が、ショ糖及び／又はマンニトールを主成分とする粒子である、請求項４に記載のシロリムス含有顆粒製剤。
【請求項７】
コア粒子が、略球形の粒子である、請求項４～６のいずれか一項に記載のシロリムス含有顆粒製剤。
【請求項８】
（１）シロリムスとトコフェロールとを含有した溶液と、顆粒製剤の核となるコア粒子とをヒドロキシプロピルセルロースの不存在下で混合する工程、及び
（２）工程（１）で得られた混合物を乾燥させる工程、
を含むことを特徴とする、シロリムス含有顆粒製剤の製造方法。
【請求項９】
シロリムスとトコフェロールとを含有した溶液における溶媒がエタノールである、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
シロリムスとトコフェロールとを含有した溶液におけるトコフェロールの含量が、シロリムスに対する質量比にして、等倍以上である、請求項８又は９に記載の製造方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、シロリムス含有顆粒製剤、及びその製造方法に関する。
続きを表示（約 1,800 文字）【背景技術】
【０００２】
シロリムス（別名：ラパマイシン）は、イースター島の土壌から分離された放線菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓの代謝産物であり、１９７０年代にマクロライド系抗生物質として見出された。その後、シロリムスは免疫抑制作用を有することが明らかとなり、１９９９年９月に米国で、２００１年３月にヨーロッパで「腎移植患者における臓器拒絶反応の予防」を効能・効果として承認され、使用されている。国内では、２０１４年７月に「リンパ脈管筋腫症」の効能・効果で承認され、経口剤として臨床応用されているが、現在知られている、シロリムスを有効成分として有する経口剤は、錠剤のみである。
【０００３】
しかし、特に高齢者の患者には、服用しやすく且つ服用量の調整が容易な粉末製剤とすることが望ましい。
【０００４】
ここで、シロリムスは水に難溶であるため、これを単に顆粒製剤としただけでは、服用後に生体に吸収されにくく、十分な薬効を得ることができない。そのため、シロリムス含有製剤の製剤設計に際しては、服用し易さに加え、生体吸収性の向上も図る必要がある。
【０００５】
例えば、特許文献１には、シロリムスをポリエチレングリコール６０００およびポロキサマー１８８に加熱溶解して、乳糖等に噴霧して得られた粉末（固体分散体）を圧縮した錠剤等が開示されている。しかし、犬を用いた吸収性の比較では、市販の錠剤と比べ、格段に優れた吸収は示していない。また、同文献に記載された製造方法は、シロリムスを加熱溶融した液を粒子にスプレーする方法であるため、特殊な装置が必要であり、汎用性が低いと考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
特表２００８－５３２９５３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
シロリムス含有経口剤は、高齢者を含む幅広い年齢の患者に用いられるため、より服用しやすくかつ用量の調整が容易な、顆粒製剤の形態にて用いることが望ましい。しかし、シロリムスは水に対する溶解性が極めて悪く、かつ安定性に乏しい（例えば、酸化等の影響により分解する）。さらに、シロリムスを単に顆粒製剤としただけでは、服用後に生体に吸収されにくく、十分な薬効を得ることができない。したがって、顆粒製剤の設計においては、これらの問題点を克服することが必要である。
【０００８】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、シロリムスの生体吸収性、及びシロリムスの安定性がともに向上した、シロリムス含有顆粒製剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は鋭意検討の結果、シロリムス含有顆粒製剤において、粒子中にシロリムスと共にトコフェロールを含有し、かつ、顆粒製剤における結合剤として汎用されているヒドロキシプロピルセルロースを含有しないことにより、シロリムスの生体吸収性、及びシロリムスの安定性がともに向上することを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
トコフェロール（ビタミンＥ）は、アスコルビン酸と同様に、抗酸化剤として知られている化合物である。つまり、トコフェロールを配合させることにより、抗酸化作用効果は期待されるものの、生体吸収性に影響を与えることは、全く知られていなかった。また、トコフェロールの抗酸化効果は他の抗酸化剤と比較して特段に優れているわけではなく、シロリムス含有顆粒製剤において、トコフェロールが、他の抗酸化剤と比較して特に優れた安定性向上効果を奏することも、全く予想されていなかった。加えて、顆粒製剤における結合剤として汎用されているヒドロキシプロピルセルロースがシロリムス含有製剤の安定性に影響を与えることも知られていなかった。我々はこのような従来の知見に反し、シロリムス含有顆粒製剤中にトコフェロールを配合させ、さらにヒドロキシプロピルセルロースを含有しない剤型とすることによって、シロリムスの生体吸収性が向上し、さらに安定性の向上も図ることができることを見出し、本発明を完成させたものである。
（【００１１】以降は省略されています）

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