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公開番号2024083569
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-06-21
出願番号2024064833,2021552958
出願日2024-04-12,2020-03-05
発明の名称高純度を有する{6-[(ジエチルアミノ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル[4-(ヒドロキシカルバモイル)フェニル]カルバメートを製造するための方法
出願人イタルファルマコソシエタペルアチオニ,ITALFARMACO SOCIETA PER AZIONI
代理人弁理士法人谷・阿部特許事務所
主分類G01N 30/88 20060101AFI20240614BHJP(測定;試験)
要約【課題】任意の不純物の存在を同定できるような、現在の品質基準に従ったギビノスタットの新たな製造方法の開発、及びギビノスタットの純度を決定するための新たな分析技術の同定が、基本的に重要である。
【解決手段】高純度を有する、{6-[(ジエチルアミノ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル[4-(ヒドロキシカルバモイル)フェニル]カルバメート及び/又はその薬学的に許容しうる塩を得るための方法が記載される。この方法は、0.10%以下の任意の単一の未知不純物、並びに99.5%超、好ましくは99.6%以上の純度を有する生成物の量を有する生成物を得ることを可能にする。生成物の純度及びその可能な不純物を決定するHPLC法も記載される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
生成物｛６－［（ジエチルアミノ）メチル］ナフタレン－２－イル｝メチル［４－（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］カルバメート及び／又はその薬学的に許容しうる塩の純度を決定するための方法であって、アルキル鎖を含有する定常相を有するＨＰＬＣカラムを通して前記生成物を溶出し、続いて、検出器によって前記生成物自身及びその不純物を検出することを含み、好ましくは前記検出器がＵＶ、ＭＳ又はＲＩＤタイプである方法。
続きを表示（約 950 文字）【請求項２】
前記アルキル鎖が、オクタデシル、オクチル、又はブチル（Ｃ１８、Ｃ８又はＣ４）タイプ、好ましくはＣ１８であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記定常相は、アルキル鎖、好ましくはＣ１８、Ｃ８又はＣ４を含有する支持体材料の粒子、好ましくはシリカからなることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
定常相の炭素負荷が９重量％未満であることを特徴とする、請求項１～３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
溶出液相が、水溶液、極性有機溶媒、又はこれらの混合物、好ましくは緩衝剤を添加したものからなることを特徴とする、請求項１～４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記極性有機溶媒が、Ｃ
1
－Ｃ
4
アルコール、好ましくはメタノール、又はアセトニトリルであることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が、以下の操作条件：
－定常相：Ｃ１８アルキル鎖を含有し、９重量％未満の炭素負荷を有するシリカ粒子に基づく支持体；
移動相Ａ：ｐＨ３．７～３．８に緩衝された水
移動相Ｂ：ｐＨ３．７～３．８に緩衝されたメタノール
であって、以下の勾配溶出法を用いるもの
TIFF
2024083569000010.tif
41
141
に従って実施されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
｛６－［（ジエチルアミノ）メチル］ナフタレン－２－イル｝メチル［４－（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］カルバメート及び／又はその薬学的に許容しうる塩、好ましくは塩酸塩、より好ましくは塩酸塩一水和物であって、０．１０％以下の量の、０．９３±０．０２のＲＲＴにおける未知不純物及び／又は１．２１±０．０２のＲＲＴにおける未知不純物及び／又は１．５１±０．０２のＲＲＴにおける未知不純物及び／又は１．７５±０．０２のＲＲＴにおける未知不純物を有するものであり、ＲＲＴが請求項７に記載のＨＰＬＣ法を用いて測定されるもの。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、高純度を有する、｛６－［（ジエチルアミノ）メチル］ナフタレン－２－イル｝メチル［４－（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］カルバメート及び／又はその薬学的に許容しうる塩を得るための方法である。このような方法は、０．１０％以下の任意の単一の未知不純物の量を有する生成物、並びに９９．５％超、好ましくは９９．６％以上の純度を有する生成物を得ることを可能にする。本発明の更なる目的は、生成物の純度及びその可能な不純物を決定するＨＰＬＣ法である。
続きを表示（約 1,300 文字）【背景技術】
【０００２】
ギビノスタット（登録商標）は、ＩＴＦ２３５７の名称でも知られており（ＩＵＰＡＣ名｛６－［（ジエチルアミノ）メチル］ナフタレン－２－イル｝メチル［４－（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］カルバメート）、ヒドロキサム酸であり、その塩酸塩、特に塩酸塩一水和物の形態で使用され、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤として作用し、同名のクラスＩ及びＩＩ酵素にその作用を発揮する。
【０００３】
ギビノスタットは、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏの両方で、多発性骨髄腫及び急性骨髄性白血病において非常に見込みのある活性プロファイルを示し、抗炎症剤として、及び腫瘍ネクローシス因子アルファ（ＴＮＦ－α）、ＩＬ－１、及びＩＬ－６分泌の阻害剤としても作用する。
【０００４】
ギビノスタットは、現在、炎症性疾患（デュセーヌ型及びベッカー型筋ジストロフィー、若年性関節炎、及び真性赤血球増加症）に対する複数の第ＩＩＩ相試験、及び血液癌（骨髄腫及びリンパ腫）に対する臨床試験に使用される。
【０００５】
米国特許第６，０３４，０９６号明細書（ＵＳ６，０３４，０９６、特許文献１）はギビノスタットの調製を報告し、一方、米国特許第７，３２９，６８９号明細書（ＵＳ７，３２９，６８９、特許文献２）及び国際公開第２００４／０６５３５５号（ＷＯ２００４／０６５３５５、特許文献３）は、その１つの多形一水和物の調製及び特徴付けを詳述する。
【０００６】
米国特許第８，５１８，９８８号明細書（ＵＳ８，５１８，９８８、特許文献４）は、ギビノスタットの無水多形態の調製及び特徴付けを記載する。
【０００７】
引用した文献に記載されたギビノスタットを調製する方法は、以下のスキーム１に従って、第１に、中間体（Ｉ）からアシルクロライド（ＩＩ）の合成を規定し（ステップ１）、このアシルクロライドは、次に、ヒドロキシルアミンの水及びＴＨＦ溶液にＴＨＦで湿潤させた固体として添加され、最終生成物を生じる（ステップ２）。
【０００８】
TIFF
2024083569000002.tif
94
157
【０００９】
上で引用した文献は、合成由来のいずれの不純物も記載していない。
【００１０】
論文（A. Furlan, V. Monzani, L.L. Reznikov, F. Leoni, G. Fossati. D. Modena, P. Mascagni, C. A. Dinarello, Mol. Med. 2011, 17 (5-6) 353-362（非特許文献１））は、中間体（Ｉ）（ＩＴＦ２３７５）及び対応するアミド（ＩＴＦ２３７４）が、ギビノスタット（ＩＴＦ２３５７）のｉｎｖｉｖｏでの主要な２種類の代謝物であり、これらが、それぞれ、ヒドロキサム基のカルボン酸及びアミドへの生体内変換に由来するものであることを解明している。
（【００１１】以降は省略されています）

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