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公開番号2024028849
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-03-05
出願番号2023205211,2020569024
出願日2023-12-05,2019-06-12
発明の名称19-ノルC3,3-二置換C21-N-ピラゾリルステロイドおよびその使用方法
出願人セージセラピューティクス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/58 20060101AFI20240227BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】19-ノルC3,3-二置換C21-N-ピラゾリルステロイドおよびその使用方法の提供。
【解決手段】産後うつ病または大うつ病性障害などのうつ病の処置を必要とする被験体においてうつ病を処置する方法が本明細書中に提供され、その方法は、有効量の化合物1
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またはその薬学的に受容可能な塩をその被験体に投与する工程を含む。さらなる実施形態において、化合物1は、エピソード投薬レジメン(episodic dosing regimen)を用いて投与される。一部の局面において、化合物1の投与を必要とする被験体に化合物1を投与することを含むエピソード投薬レジメンが、本明細書中に提供される。一部の実施形態において、約10mg、約15mg、約20mg、約25mgまたは約30mgの化合物1が、それを必要とする被験体に投与される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本願明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年６月１２日出願の米国特許仮出願第６２／６８４，１５５号、２０１９年１月７日出願の同第６２／７８９，３２９号および２０１９年５月１日出願の同第６２／８４１，６４５号に対して優先権および当該仮出願の利益を主張するものであり、これらの各々の全体が参照により本明細書中に援用される。
続きを表示（約 3,100 文字）【０００２】
発明の分野
本発明は、概して、本明細書中に記載されるような化合物１を投与することによって、産後うつ病および大うつ病性障害などのうつ病を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
脳内の最大４０％のニューロンが、γ－アミノ酪酸であるＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ（ＧＡＢＡ受容体複合体）上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性（覚醒レベル）は低下する。ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。
【０００４】
蓄積された証拠から、ＧＲＣは、神経刺激性ステロイドのための別個の部位を含むと示唆されている（Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら、Ｎｅｕｗｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７－３５６（１９９１）。神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α－ヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オンおよび３α－２１－ジヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３２：１００４－１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７））。
本明細書中に記載される神経刺激性ステロイドである化合物１は、ＧＡＢＡ
Ａ
シナプスレセプターおよびＧＡＢＡ
Ａ
シナプス外レセプターを標的化する、ＧＡＢＡ
Ａ
レセプターのポジティブアロステリックモジュレーターであると示されている。ＧＡＢＡ
Ａ
レセプターのポジティブアロステリックモジュレーターとして、化合物１は、ＣＮＳ関連障害、例えば、うつ病、例えば、産後うつ病および大うつ病を処置する治療薬として役立つ。ＣＮＳ関連障害に対する現行の処置は、典型的には、長期の処置、時折、慢性的な処置が必要であり、患者の服薬遵守は、大きな問題となり得る。有効であって、投与しやすく、かつ／または必要な投与回数が少なく、ならびに副作用を回避するまたは最小限に抑える新しい処置レジメンによる大きな恩恵をＣＮＳ関連障害に罹患している患者は受けるだろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３２：１００４－１００７（１９８６）
Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
被験体においてうつ病を処置する方法が本明細書中に提供され、その方法は、治療有効量の化合物１
JPEG
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またはその薬学的に受容可能な塩をその被験体に投与する工程を含む。さらなる実施形態において、化合物１は、エピソード投薬レジメン（ｅｐｉｓｏｄｉｃｄｏｓｉｎｇｒｅｇｉｍｅｎ）を用いて投与される。
【０００７】
一部の局面において、化合物１の投与を必要とする被験体に化合物１を投与することを含むエピソード投薬レジメンが、本明細書中に提供される。一部の実施形態において、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１が、それを必要とする被験体に投与される。一部の実施形態において、化合物１は、それを必要とする被験体に複数の週にわたって、例えば、約２週間～約６週間、例えば、約２週間～約４週間、例えば、約２週間、１日１回投与される。一部の実施形態において、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１が、それを必要とする被験体に複数の週にわたって１日１回投与される。
【０００８】
好ましい実施形態では、化合物１が、エピソード投薬レジメンを用いて投与され、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間～約６週間行われる。より好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間～約４週間行われる。なおもより好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間（または約１４日間）行われる。別の実施形態において、そのエピソード投薬レジメンは、２週間、すなわち、１４日間の持続時間を有する。
【０００９】
一部の局面において、うつ病を処置するためのエピソード投薬レジメンが、本明細書中に提供され、その投薬レジメンは、それを必要とする被験体に化合物１を投与することを含む。一部の実施形態において、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１が、被験体に投与される。一部の実施形態において、化合物１は、被験体に複数の週にわたって１日１回投与される。一部の実施形態において、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１が、被験体に複数の週にわたって１日１回投与される。好ましい実施形態において、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間～約６週間行われる。より好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間～約４週間行われる。なおもより好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間行われる。なおもより好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約１４日間行われる。別の実施形態において、そのエピソード投薬レジメンは、２週間、すなわち、１４日間の持続時間を有する。なおもより好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間（または約１４日間）行われ、その２週間（または約１４日間）の間、被験体に約３０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。被験体が、約３０ｍｇの化合物１の１日１回の投与に耐容性を示さない場合、その被験体には、約２０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。
【００１０】
一部の実施形態において、被験体は、エピソード投薬レジメンに対して応答を示し、その応答は、ベースラインからのＨＡＭ－Ｄスコアの約５０％を超えるまたは約５０％に等しい低下によって示される。一部の実施形態において、その応答は、うつ病症状の緩解によって示される。
（【００１１】以降は省略されています）

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