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公開番号2024023312
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-02-21
出願番号2023194432,2020542758
出願日2023-11-15,2019-02-11
発明の名称神経変性疾患及び障害の治療のためのキメラ抗原受容体
出願人ザトラスティーズオブダートマスカレッジ
代理人弁理士法人浅村特許事務所
主分類A61K 35/12 20150101AFI20240214BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】神経変性疾患または病態からなる対象者を治療する方法を提供する。
【解決手段】本開示は一般的に、新規のキメラ抗原受容体(「CAR」)、そのようなCARを発現する改変された調節性T細胞(「Treg」)、及び/または神経変性疾患を改変する分子、例えば酸化/炎症活性を防止する分子、または神経成長因子もしくは非古典的神経栄養因子のような神経細胞の成長/生存を促進する分子を発現するように設計されたTregに関するものである。また、本開示は一般的に、そのような改変されたTregを含む組成物、並びに特に神経変性疾患及びそれに関連する症状を治療及び予防するための、そして/または特に遺伝的因子によってリスクを有する人またはそのような神経変性疾患を発症する初期徴候を示す人において、そのような神経変性疾患の発症を遅らせるための治療薬としての、使用方法に関するものである。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
神経変性疾患または病態の発症に関連する１つ以上の危険因子を示し、および／または神経変性疾患または病態の診断に関連する１つ以上の兆候または症状を示す、神経変性疾患または病態からなる対象者を治療する方法であって、
少なくとも１つの（ｉ）特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位に発現し、前記の特定の神経変性疾患または病態の症状に関連する異常タンパク質、及び／または（ｉｉ）特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位で異常発現（例えば過剰発現）しているタンパク質及び／または前記の特定の神経変性疾患または病態の症状に関連しているタンパク質を標的とする、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように設計された細胞、またはそれに加えて、神経変性疾患修飾分子（ＮＤＭＭ）を発現するように設計された細胞を有効量投与することを含み、
前記のＣＡＲ及びＮＤＭＭは、同一または異なる細胞によって発現されていてもよく、前記のＣＡＲ及びＮＤＭＭ発現細胞は、前記の標的タンパク質を含む神経変性部位と接触する条件下で投与され、それによって、前記の異常または過剰発現タンパク質の発現に関連する神経変性疾患または病態、及び／または神経変性疾患または病態に関連する１つ以上の症状を予防、抑制、または治療する、方法。
続きを表示（約 1,200 文字）【請求項２】
前記の神経変性の部位が中枢神経系に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記の神経変性の部位が末梢神経系に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記の神経変性部位が末梢神経系及び中枢神経系に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＡＲを発現する細胞が免疫細胞を含む、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＡＲを発現する免疫細胞が、Ｔ細胞またはＴ細胞前駆細胞、好ましくはＦＯＸＰ３
＋
ＴｒｅｇなどのＴ調節細胞（Ｔｒｅｇ）を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記投与される細胞が、神経変性の部位で発現された少なくとも１つの異常なタンパク質を認識するＣＡＲを含む、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記ＣＡＲが、神経変性の部位で発現される少なくとも１つの異常なタンパク質または異常に発現されたタンパク質を認識するｓｃＦＶまたはリガンドを含む、請求項１～７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記投与される細胞に含まれるＣＡＲが、ＤＧ０１（配列番号：１）、ＤＧ０２（配列番号：２）、ＤＧ０３（配列番号：３）、ＤＧ０４（配列番号：４）、ＤＧ０５（配列番号：５）、ＤＧ０６（配列番号：６）、及び／またはＤＧ０７（配列番号：７）、ＤＧ０８（配列番号：８）、ＤＧ０９（配列番号：９）、ＤＧ１０（配列番号：１０）、ＤＧ１１（配列番号：１１）、および／または前記構成物のいずれか１つ以上に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する構成物を含む、前記の請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与される細胞が、以下の構成物のうちの１つ以上を発現するように設計されている、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法：ＤＧ０５－ＣＤ２８－ＣＤ３ζ（ＤＧ０５－２８－３ζとも呼ばれる）（配列番号：２４）、ＤＧ０５－ＣＤ２８ｔｍ－ＤＡＰ１０－ＣＤ３ζ（ＤＧ０５－２８ｔｍ－１０－３ζとも呼ばれる）（配列番号：４０）、ＤＧ０５－ＣＤ２８ｔｍ－ＣＤ４４－ＣＤ３ζ（ＤＧ０５－２８ｔｍ－４４－３ζとも呼ばれる）（配列番号：４１）、ＤＧ０５－ＣＤ２８ｔｍ－ＣＤ３ζ（ＤＧ０５－２８ｔｍ－３ζとも呼ばれる）（配列番号：４２）、ＤＧ０５－ＣＤ２８（ＤＧ０５－２８とも呼ばれる）（配列番号：４３）、ＤＧ０５－ＣＤ２８ｔｍ（ＤＧ０５－２８ｔｍとも呼ばれる）（配列番号：４４）及び／または前記の構成物のいずれか１つ以上に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する構成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年２月９日に提出された６２／６２８，６３２に優先権を主張し、参照までに、全内容がそのまま盛り込まれている。
助成金
続きを表示（約 6,000 文字）【０００２】
本出願は、国立衛生研究所（以下、「ＮＩＨ」）から授与された助成金番号Ｒ２１ＮＳ１０２５５６に基づく政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に対して一定の権利を有する。
シーケンスの開示
【０００３】
本出願には、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩ形式で提出されたシーケンスリストが含まれており、参照までに、全内容がそのままここに盛り込まれている。２０１９年２月６日に製造された前記のＡＳＣＩＩコピーは４３２５２ｏ２６１３と名付けられ、サイズは２０３，５２９バイトである。
【０００４】
本開示は一般的に、新規のキメラ抗原受容体（以下、「ＣＡＲ」）、そのようなＣＡＲを符号化する核酸、及び神経変性疾患を改変するように操作されたＣＡＲ及び／またはＴｒｅｇを発現するよう改変された調節性Ｔ細胞（以下、「Ｔｒｅｇ」）を含む構成物、例えば、酸化／炎症活動を防止する分子、または神経成長因子または非古典的神経栄養因子などの神経成長／生存を促進する神経変性疾患修飾分子を発現するように工学的に改変されている。また、本開示は概して、そのような改変されたＴｒｅｇを含む組成物、並びに特に神経変性疾患及びそれに関連する症状を治療及び予防するための、そして／または特に遺伝的因子によってリスクを有する人またはそのような神経変性疾患を発症する初期徴候を示す人において、そのような神経変性疾患の発症を遅らせるための治療薬としての、使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００５】
一般的に神経変性疾患は、ゆっくりと進行する中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロンの喪失によって特徴付けることができ、影響を受けるＣＮＳ領域によって実行される特定の脳機能（例：記憶、運動、認知）の障害をもたらすことがよくある。これらの神経変性疾患には、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、ハンチントン病、及び多系統萎縮症が含まれる。神経変性疾患は通常１０年以上に及び、神経変性の実際の発症は臨床症状よりも何年も前に起こる可能性がある。
【０００６】
アルツハイマー病（ＡＤ）は進行性の神経変性疾患であり、６０歳以降の記憶障害と認知症の主な原因の１つとなっている。ミクログリアが媒介する神経炎症と異常なタンパク質の凝集体及び原線維の形成と共に、前頭皮質と海馬における神経細胞の機能不全と死が、ＡＤの特徴である。高齢になるとその有病率は上昇し、米国では６５歳以上で臨床ＡＤと共存している人が４５０万人と推定されている。この数は、２０５０年までに１，３００万人以上、さらには世界で１億３千万人以上に達すると予測されている（Ｈｅｂｅｒｔｅｔａｌ．，ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ（２０１０－２０５０）ｅｓｔｉｍａｔｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅ２０１０ｃｅｎｓｕｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ２０１３，８０：１７７８－８３）
【０００７】
散発性及び家族性のＡＤの形態は、細胞外アミロイドベータ（Ａβ）ペプチドの過剰産生及び／またはクリアランスの低下、並びにねじれたタウタンパク質繊維のニューロン内のもつれを有する。早期発症型ＡＤの遺伝性常染色体優性の遺伝的基盤には、Ａβ産生、凝集、またはクリアランスを変化させる遺伝子の変異を伴う。これらの遺伝子には、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、プレセニリン－１（ＰＳ１）、及びプレセニリン－２（ＰＳ２）が含まれる。Ａβペプチドは自己オリゴマー化して小さな凝集体となり、びまん性プラークに発展する場合がある。Ａβを単量体、オリゴマー形態、プラーク形態で結合する複数の抗体が製造されている（Ｍｏｎｔｏｌｉ－ＧａｙａＬ，ＶｉｌｌｅｇａｓＳ：Ａβ－Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ：ａｗｉｄｅｒａｎｇｅｏｆａｐｐｒｏａｃｈｅｓｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓｄｅｓｅａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｅｘｐｅｒｔｒｅｖｉｅｗｓｉｎｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｄｉｃｉｎｅ２０１６，１８：ｅ１３）。神経炎症はＡＤで発生することが知られており、Ａβプラークの近くに関連する場合、より大きな神経変性がある（ＨｅｎｅｋａＭＴ，ｅｔａｌ．：ＮｅｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＴｈｅＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌｏｇｙ２０１５，１４：３８８－４０５；ＫｒｅｉｓｌＷＣ，ｅｔａｌ：ＤｉｓｔｉｎｃｔＰａｔｔｅｒｎｓｏｆｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎｉｎＰｏｓｔｅｒｉｏｒｃｏｒｔｉｃａｌａｔｒｏｐｈｙａｎｄａｍｎｅｓｔｉｃＡｌｘｈｅｉｍｅｒ'ｓｄｅａｓｅｓ．Ｎｅｕｒｏｂｉａｌ．Ａｇｉｎｇ２０１７，５１：１３２－４０）。炎症性ミクログリア（中枢神経系の常駐マクロファージ）が神経変性や認知機能の低下に関与していることを示唆するデータがある（ＫｒｅｉｓｌＷＣｅｔａｌ．：ＤｉｓｔｉｎｃｔｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｒａｎｌｏｃａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎｉｎｐｏｓｔｅｒｉｏｒｃｏｒｔｉｃａｌａｔｒｏｐｈｙａｎｄａｍｎｅｓｔｉｃＡｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＡｇｉｎｇ２０１７，５１：１３２－４０；ＰａｏｌｉｃｅｌｌｉＲＣ，ｅｔａｌ．：ＴＤＰ４３－ＤｅｐｌｅｔｉｏｎｉｎＭｉｃｒｏｇｌｉａＰｒｏｍｏｔｅｓＡｍｙｌｏｉｄＣｌｅａｒａｎｃｅｂｕｔＡｌｓｏＩｎｄｕｃｅｓＳｙｎａｐｓｅＬｏｓｓ．Ｎｅｕｒｏｎ２０１７，９５：２９７，３０８．ｅ６）。
【０００８】
パーキンソン病の人は世界中に約７５０万人おり、罹患率は年齢が上がるにつれて次第に増加する（ＨｅｂｅｒｔＬＥｅｔａｌ：ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ（２０１０－２０５０）ｅｓｔｉｍａｔｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅ２０１０ｃｅｎｓｕｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ２０１３，８０：１７７８－８３）。２０３０年までにＰＤと共存する人が９００万人になると予想されている。この神経変性疾患の臨床症状は、安静時の振戦、筋肉の硬直、動きの鈍さ、姿勢の不安定などがある。これらの障害は、中脳の黒質緻密部におけるドーパミン産生ニューロンの慢性死によって引き起こされる。一般的に標準的な治療は、化学的前駆体である薬剤（レボドパ）またはその固有の分解をブロックする薬剤（モノアミン酸化酵素Ｂ阻害剤）を使用して、残りのニューロンによって生成される神経伝達物質ドーパミンの量を増強することである。また、いくつかのドーパミンアゴニストもまた、ＰＤの治療における使用が承認されている。これらの３種類の薬剤は一過性の症状改善をもたらすが、ＰＤの長期転帰にはほとんど影響を与えない（Ｍｏｎｔｏｌｉｕ－ＧｙａＬ，ＶｉｌｌｅｇａｓＳ：Ａβ－Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ：ａｗｉｄｅｒａｎｇｅｏｆａｐｐｒｏａｃｈｅｓｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓｄｉｓｅａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｅｘｐｅｒｔｒｅｖｉｅｗｓｉｎｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｄｉｃｉｎｅ２０１６，１８：ｅ１３）。ＰＤの治療戦略として考えられるのは、ドーパミンニューロンの継続的な死を防ぐことであるが、現在のところそのような治療法はない。
【０００９】
ＰＤにおけるドーパミンニューロン喪失の正確な病因はよく分かっていない。中枢神経系の常在マクロファージであるミクログリアによって媒介される異常に処理されたタンパク質と炎症は、ニューロンの喪失と一致する。タンパク質α－シヌクレインを含むレビー小体は、散発性及び家族性ＰＤのドーパミンニューロンに見られる封入体である。細胞内封入体で発見されることに加えて、異常なα－シヌクレインは細胞外でも検出される（Ｅｌ－ＡｇｎａｆＯＭ，ＳａｌｅｍＳＡ，ＰａｌｅｏｌｏｇｏｕＫＥ，ＣｕｒｒａｎＭＤ，ＧｉｂｓｏｎＭＪ，ＣｏｒｕｔＪＡ，ＳｃｈｌｏｓｓｍａｃｈｅｒＭＧ，ＡｌｌｓｏｐＤ：Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃｆｏｒｍｓｏｆａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｐｒｏｔｅｉｎｉｎｈｕｍａｎｐｌａｓｍａａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒＰａｒｋｉｎｓｏｎ'ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＦＡＳＥＢＪ２００６，２０：４１９－２５；Ａｌｖａｒｅｚ－ＥｒｖｉｔｉＬ，ＣｏｕｃｈＹ，ＲｉｃｈｒｄｓｏｎＪ，ＣｏｏｐｅｒＪＭ，ＷｏｏｄＭＪ：Ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｒｅｌｅａｓｅｂｙｎｅｕｒｏｎｓａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎａｍｉｃｒｏｇｌｉａｌｃｅｌｌｌｉｎｅ．ＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓ２０１１１，６９：３３７－４２；ＴｏｋｕｄａＴ，ＱｕｅｒｅｓｈｉＭＭ，ＡｒｄａｈＭＴ，ＶａｒｇｈｅｓｅＳ，ＳｈｅｈａｂＳＡ，ＫａｓａｉＴ，ＩｓｈｉｇａｍｉＮ，ＴａｍａｏｋａＡ，ＮａｋａｇａｗａＭ，Ｅｌ－ＡｇｎａｆＯＭ：Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｅｌｅｖａｔｅｄｌｅｖｅｌｓｏｆａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｌｉｇｏｍｅｒｓｉｎＣＳＦｆｒｏｍｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ２０１０，７５：１７６６－７２）。単量体α－シヌクレインの生理学的役割はよく分かっていない。しかし、異常なα－シヌクレインオリゴマーの形成は、ＰＤの病因において重要であると考えられている。これは、タンパク質の自己凝集を引き起こし、遺伝性のＰＤを引き起こすα－シヌクレイン遺伝子の突然変異によってさらに支持されている。異常なα－シヌクレインがドーパミンニューロンの死をもたらすという１つの仮説は、有毒な神経炎症を引き起こすか、または増強することによるものである。オリゴマーα－シヌクレインフィブリルはミクログリアを活性化してフリーラジカルや炎症誘発性サイトカインを産出し、神経変性を引き起こす（ＲｅｙｎｏｌｄｓＡＤ，ＳｔｏｎｅＤＫ，ＭｏｓｌｅｙＲＬ，ＧｅｎｄｅｌｍａｎＨＥ：Ｎｉｔｒａｔｅｄ｛ａｌｐｈａ｝－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｍｉｃｒｏｇｌｉａｌｉｎｎｕｍｉｔｙａｒｅｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙＣＤ４＋Ｔｃｅｌｌｓｕｂｓｅｔｓ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ２００９，１８２：４１３７－４９；Ａｌｖａｒｅｚ－ＥｒｖｉｔｉＬ，ＣｏｕｃｈＹ，ＲｉｃｈｒｄｓｏｎＪ，ＣｏｏｐｅｒＪＭ，ＷｏｏｄＭＪ：Ａｓｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｒｅｌｅａｓｅｂｙｎｅｕｒｏｎｓａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎａｍｉｃｒｏｇｌｉａｌｃｅｌｌｌｉｎｅ．ＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓ２０１１，６９：３３７－４２；ＴｈｅｏｄｏｒｅＳ，ＣａｏＳ，ＭｃＬｅａｎＰＪ，ＳｔａｎｄａｅｒｔＤＧ：Ｔａｒｇｅｔｅｄｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｔｒｉｇｇｅｒｓｍｉｃｒｏｇｌｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄａｎａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆＰａｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ．ＪＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌＥｘｐＮｅｒｏｌ２００８，６７：１１４９－５８；ＺｈａｎｇＷ，ＷａｎｇＴ，ＰｅｉＺ，ＭｉｌｌｅｒＤＳ，ＷｕＸ，ＢｌｏｃｋＭＬ，ＷｉｌｓｏｎＢ，ＺｈａｎｇＷ，ＺｈｏｕＹ，ＨｏｎｇＪＳ，ＺｈａｎｇＪ：Ａｇｇｒｅｇａｔｅｄａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎａｃｔｉｖａｔｅｓｍｉｃｒｏｇｌｉａ：ａｐｒｏｃｅｓｓｌｅａｄｉｎｇｔｏｄｅｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ'ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＦＡＳＥＢＪ２００５，１９：５３３－４２）。
【００１０】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）患者は、脳や脊髄の進行性運動ニューロン喪失の結果として致命的な麻痺を発症する。米国ではＡＬＳの新しい症例が毎年約６，０００件あり、一般的な発症年齢は４０歳から７０歳だが、２０代の人々にも発症する可能性がある。ＡＬＳは特発性または遺伝性（１０％程度）のいずれかであり、診断後に５年以上生きる人は約２０％にすぎない。発生率が上昇しているため、効果的な治療的介入がないという状況は特に問題である（「参照、例：ＣａｌｌｅｒＴＡ他：１９９７～２００９年の米国、ニューイングランド北部における筋萎縮性側索硬化症の空間分析。ＭｕｓｃｌｅＮｅｒｖｅ２０１３年、４８：２３５～４１）。主に脳や脊髄（ミクログリア）の常駐マクロファージによって駆動する永続的な神経炎症を抑制することは、有望な治療戦略と考えられている。ただし、これらのプロセスを従来の抗炎症薬で調整するのは困難である。
（【００１１】以降は省略されています）

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