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公開番号2025178312
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-12-05
出願番号2025152923,2022520662
出願日2025-09-16,2020-10-02
発明の名称宿主反応調節不全の治療を誘導するためのバイオマーカーパネル
出願人エンドポイントヘルスインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類G16H 50/00 20180101AFI20251128BHJP(特定の用途分野に特に適合した情報通信技術)
要約【課題】宿主反応調節不全を示す対象のための治療法推奨を同定するための方法が提供される。
【解決手段】サブタイプA、サブタイプBまたはサブタイプCという対象の分類を取得する。少なくとも部分的にその分類に基づいて、対象のための治療法推奨を同定する。サブタイプAを含む対象の分類に応じて、治療法推奨は免疫抑制療法なしであることができる。サブタイプBを含む対象の分類に応じて、治療法推奨は、治療法推奨なし、免疫刺激療法、免疫調節療法の抑制、免疫抑制療法の遮断、補体活性療法の遮断および/または抗炎症療法であることができる。サブタイプCを含む対象の分類に応じて、治療法推奨は、治療法推奨なし、免疫刺激療法、免疫調節療法の抑制、免疫抑制療法の遮断、凝固療法のモジュレータおよび/または血管透過性療法のモジュレータであることができる。
【選択図】図1A
特許請求の範囲【請求項１】
コンピュータシステムを含む、患者のための治療法推奨を決定するためのシステムであって、
該コンピュータシステムが、
宿主反応調節不全を示す対象の分類を取得し、かつ
少なくとも部分的に該分類に基づいて該対象のための治療法推奨を同定する
ように構成され、
該分類が、以下：
グループ1、グループ2、グループ3、グループ4またはグループ5のバイオマーカーセットからなる群より選択される、対象から取得された少なくとも1つのバイオマーカーセットに関する定量データを取得する、または取得したことであって、
グループ1がバイオマーカー1、バイオマーカー2およびバイオマーカー3を含み、
バイオマーカー1が、EVL、BTN3A2、HLA-DPA1、IDH3A、ACBD3、EXOSC10、SNRKまたはMMP8のうちの1つであり、
バイオマーカー2が、SERPINB1またはGSPT1のうちの1つであり、
バイオマーカー3が、MPP1、HMBS、TAL1、C9orf78、POLR2L、SLC27A3、BTN3A2、DDX50、FCHSD2、GSTK1、UBE2E1、TNFRSF1A、PRPF3またはTOMM70Aのうちの1つであり、
グループ2がバイオマーカー4、バイオマーカー5およびバイオマーカー6を含み、
バイオマーカー4が、ZNF831、MME、CD3GまたはSTOMのうちの1つであり、
バイオマーカー5が、ECSIT、LATまたはNCOA4のうちの1つであり、
バイオマーカー6が、SLC1A5、IGF2BP2またはANXA3のうちの1つであり、
グループ3がバイオマーカー7、バイオマーカー8およびバイオマーカー9を含み、
バイオマーカー7が、C14orf159またはPUM2のうちの1つであり、
バイオマーカー8が、EPB42またはRPS6KA5のうちの1つであり、
バイオマーカー9が、EPB42またはGBP2のうちの1つであり、
グループ4がバイオマーカー10、バイオマーカー11およびバイオマーカー12を含み、
バイオマーカー10が、MSH2、DCTDまたはMMP8のうちの1つであり、
バイオマーカー11が、HK3、UCP2またはNUP88のうちの1つであり、
バイオマーカー12が、GABARAPL2またはCASP4のうちの1つであり、
グループ5がバイオマーカー13、バイオマーカー14およびバイオマーカー15を含み、
バイオマーカー13が、STOM、MME、BNT3A2、HLA-DPA1、ZNF831またはCD3Gのうちの1つであり、
バイオマーカー14が、EPB42、GSPT1、LAT、HK3またはSERPINB1のうちの1つであり、
バイオマーカー15が、SLC1A5、IGF2BP2、ANXA3、GBP2、TNFRSF1、BTN3A2またはTNFRSF1Aのうちの1つである、取得する、または取得したこと；および
患者サブタイプ分類器を使用して、該定量データに基づいて該分類を決定すること
によって決定されたものである、
システム。
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
対象の宿主反応調節不全が、敗血症、および、感染によって引き起こされたものではない宿主反応調節不全のうちの1つを含む、請求項1記載のシステム。
【請求項３】
対象の分類が、サブタイプAまたはサブタイプBのうちの1つを含み、
対象の分類がサブタイプAを含む場合、該対象のために同定された治療法推奨が少なくとも免疫抑制療法なしを含み、
対象の分類がサブタイプBを含む場合、該対象のために同定された治療法推奨が、治療法推奨なし、免疫刺激療法、免疫調節療法の抑制、免疫抑制療法の遮断、補体活性療法の遮断および抗炎症療法のうちの少なくとも1つを含む、
請求項1または2記載のシステム。
【請求項４】
対象の分類が、サブタイプA、サブタイプBまたはサブタイプCのうちの1つを含み、
対象の分類がサブタイプAを含む場合、該対象のために同定された治療法推奨が少なくとも免疫抑制療法なしを含み、
対象の分類がサブタイプBを含む場合、該対象のために同定された治療法推奨が、治療法推奨なし、免疫刺激療法、免疫調節療法の抑制、免疫抑制療法の遮断、補体活性療法の遮断および抗炎症療法のうちの少なくとも1つを含み、
対象の分類がサブタイプCを含む場合、該対象のために同定された治療法推奨が、治療法推奨なし、免疫刺激療法、免疫調節療法の抑制、免疫抑制療法の遮断、凝固療法のモジュレータおよび血管透過性療法のモジュレータのうちの少なくとも1つを含む、
請求項1または2のいずれか一項記載のシステム。
【請求項５】
対象の分類がサブタイプAを含む場合、該対象のために同定された治療法推奨が少なくともコルチコステロイド療法なしをさらに含む、請求項3または4記載のシステム。
【請求項６】
対象のために同定された治療法推奨が、ヒドロコルチゾンなしの少なくとも1つをさらに含む、請求項5記載のシステム。
【請求項７】
対象の分類がサブタイプBを含む場合、該対象のために同定された治療法推奨が、チェックポイント阻害剤、補体成分の遮断薬、補体成分受容体の遮断薬および炎症性サイトカインの遮断薬のうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項3または4記載のシステム。
【請求項８】
対象のために同定された治療法推奨が、GM-CSF、抗PD-1、抗PD-L1、抗CLTA-4、抗CEACAM-1、抗TIM-3、抗BTLA、IL-7、INF-ガンマ、IFN-ベータ1a調節因子、IL-22アゴニスト、IFN-アルファ調節因子、IFN-ラムダ調節因子、IFN-アルファ2b刺激薬、抗C5a、抗C3a、抗C5aR、抗C3aR、抗TNF-アルファおよび抗IL-6、抗HMGB1、ST2抗体、IL-33抗体のうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項3記載のシステム。
【請求項９】
対象の分類がサブタイプCを含む場合、該対象のために同定された治療法推奨が、チェックポイント阻害剤および抗凝固剤のうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項4記載のシステム。
【請求項１０】
対象のために同定された治療法推奨が、GM-CSF、抗PD-1、抗PD-L1、抗CLTA-4、抗CEACAM-1、抗TIM-3、抗BTLA、IL-7、INF-ガンマ、IFN-ベータ1a調節因子、IL-22アゴニスト、IFN-アルファ調節因子、IFN-ラムダ調節因子、IFN-アルファ2b刺激薬、活性化プロテインC、アンチトロンビンおよびトロンボモジュリンのうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項9記載のシステム。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2019年10月2日に出願された米国特許仮出願第62/909,530号および2020年4月13日に出願された米国特許仮出願第63/009,331号の恩典および優先権を主張する。これらの出願の開示全体がそれぞれあらゆる趣旨に関して全体として参照により本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 2,300 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
宿主反応とは、感染、外傷、火傷および他の損傷などの傷害から生じる複雑な病態生理学的プロセスである。免疫反応、炎症反応、凝固障害反応、および身体的傷害に対する任意の他のタイプの反応を含む、多様な宿主反応が臨床的に現れることがある。場合によっては、身体的傷害に対する宿主反応がうまく働かず、命を脅かす急性の症候群を引き起こすおそれがある。本明細書中で言及される「宿主反応調節不全」とは、身体的傷害に対する宿主反応がうまく働かず、それによって命を脅かす急性の症候群を引き起こすような症例を指す。例えば、感染に対する免疫反応調節不全は、敗血症として臨床的に現れることがある。もう1つの例として、例えば火傷などの非感染性傷害に対する免疫反応調節不全は、全身性炎症反応症候群（SIRS）として臨床的に現れることがある
52
。
【０００３】
敗血症は、感染に対する調節不全の免疫反応によって引き起こされる、命を脅かす急性の症候群である
1,2
。毎年約170万人の患者が敗血症と診断されている
15
。409の米国の病院の間での700万を超える入院からの電子医療記録データに基づく最近の研究によると、敗血症の入院率は推定6％である
15
。敗血症患者の平均入院期間は大部分の他の症状の場合よりも75％長く、その死亡率は院内死亡の50％超を占める
16
。敗血症は、全入院の中で最高費用の1つとしてランク付けされ、米国の総入院費の約13％、すなわち240億ドル超の入院費に相当する
16
。敗血症の費用は、敗血症の重症度レベルおよび臨床所見のタイミング（例えば、入院時または在院中）に基づいて増加する。入院時に存在しなかった敗血症の症例は、入院時に敗血症が提示された患者と比べ、入院中、集中治療室中および人工呼吸器下でほぼ2倍の時間を費やす
17
。
【０００４】
当初の認識を超えて、Surviving Sepsis Campaignガイドラインによると、初期敗血症管理の基礎は現在、「1時間バンドル」として知られる5つの主要な措置に基づく。「1時間バンドル」は、（1）乳酸レベル測定；（2）血液培養物捕集；（3）広スペクトル抗生物質の投与；（4）低血圧または乳酸≧4mmol/Lの場合には晶質液30ml/kgの急速輸液投与、および（5）蘇生中または蘇生後でも低血圧のままである患者の場合、平均動脈圧≧65mmHgを維持するための昇圧剤を含む
18
。
【０００５】
この初期の処置が適用された後、患者は、のちの数時間にわたり、臨床反応にしたがって頻繁に評価される。臨床反応が芳しくない患者の場合、投与される流体の量ならびに／または抗生物質療法の選択およびソース管理（例えばデバイス除去、外科的処置または追加の調査）のための測定値に関して、さらなる調整を加えることができる。
【０００６】
これらの措置の適切な適用にもかかわらず、敗血症患者の30％近くは低血圧のままであり、平均動脈圧≧65mmHgを維持するために昇圧剤を必要とし、敗血症性ショック
19
、敗血症のサブタイプおよび40％を超える予想院内死亡率を有する症状
1
を有することを特徴とする。敗血症性ショック患者のうち、40％近くは臨床的改善を示さないままであり（難治性敗血症性ショック）、適切な輸液蘇生と昇圧療法の両方の後、1時間を超えても収縮期血圧が＜90mmHgと定義される。この難治性敗血症性ショック患者の集団においては、糖質コルチコイド療法が改善を提供する場合がある
1
。
【０００７】
コルチコステロイドは、敗血症患者の場合には、依然として異論の多い治療法である。具体的には、現在のガイドラインは、ステロイドありおよびステロイドなしのいずれも合理的な管理選択肢であると述べることにより、敗血症患者へのコルチコステロイドの弱い推奨を提供している
20
。
【０００８】
多くの場合で有望な前臨床試験にもかかわらず、100を超える介入試験が、敗血症患者間で有意に改善された生存率を実証することができておらず、臨床医には限られた介入しか残されず、患者には、敗血症性ショックを発症した患者の間で40％もの高い死亡率が残される
4-12
。
【０００９】
また、感染によって引き起こされたものではない、他の宿主反応調節不全の症状発現、例えば、重度の火傷によって引き起こされることがあるSIRSの場合にも、類似の傾向が認められている。
【発明の概要】
【００１０】
概要
本明細書に開示される態様は、患者サブタイプを決定し、患者のための治療法推奨を決定し、患者サブタイプのための治療仮説を生成するための方法、非一時的コンピュータ可読媒体、システムおよびキットに関する。本明細書に記載される様々な態様において、方法は、患者サブタイプ分類器を使用して、患者から取得されたサンプルに由来する1つまたは複数のバイオマーカーセットの定量データを分析する段階を含む。患者サブタイプ分類器は、治療法推奨の決定を導く、患者についての分類を出力する。
（【００１１】以降は省略されています）

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