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公開番号2025159730
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-21
出願番号2025114462,2022502248
出願日2025-07-07,2020-07-15
発明の名称イヌCTLA-4に対するイヌ化抗体
出願人インターベットインターナショナルベー. フェー.
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20251014BHJP(有機化学)
要約【課題】イヌCTLA-4に結合する抗イヌ細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)抗体を提供する。
【解決手段】本発明は、イヌCTLA-4に対して特異的な配列及び高い結合親和性を有する、イヌCTLA-4に対するイヌ化マウス抗体を提供する。本発明は、さらに、イヌCTLA-4.5に対するイヌ化マウス抗体のためのイヌCTLA-4のエピトープも提供する。本発明は、さらに、イヌ及び他のコンパニオンアニマルにおける癌の治療におけるこれらの抗体の使用にも関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
イヌ細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）に結合し、そして、イヌ
ＣＴＬＡ－４とイヌＣＤ８０の結合をブロックするか、イヌＣＴＬＡ－４とイヌＣＤ８６
の結合をブロックするか、又は、イヌＣＴＬＡ－４とイヌＣＤ８０の結合及びイヌＣＴＬ
Ａ－４とイヌＣＤ８６の結合の両方をブロックする、単離された哺乳動物抗体又はその抗
原結合フラグメントであって、
ここで、該抗体は、６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）のセットを含み、そのうちの３つは
、軽鎖ＣＤＲ〔ＣＤＲ軽１（ＣＤＲＬ１）、ＣＤＲ軽２（ＣＤＲＬ２）及びＣＤＲ軽３（
ＣＤＲＬ３）〕であり；そして、そのうちの３つは、重鎖ＣＤＲ〔ＣＤＲ重１（ＣＤＲＨ
１）、ＣＤＲ重２（ＣＤＲＨ２）及びＣＤＲ重３（ＣＤＲＨ３）〕であり；
ここで、６つのＣＤＲのセットは、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）及
び（ｖｉ）からなるセットの群から選択され；
ここで、セット（ｉ）の場合、
ＣＤＲＬ１は、配列番号９２、配列番号９２の保存的に修飾された変異体及びカノニカル
構造クラス４を含む配列番号９２の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
；
ＣＤＲＬ２は、配列番号９４、配列番号９４の保存的に修飾された変異体及びカノニカル
構造クラス１を含む配列番号９４の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
；
ＣＤＲＬ３は、配列番号９６、配列番号９６の保存的に修飾された変異体及びカノニカル
構造クラス１を含む配列番号９６の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
；
ＣＤＲＨ１は、配列番号８６、配列番号８６の保存的に修飾された変異体及びカノニカル
構造クラス１を含む配列番号８６の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
；
ＣＤＲＨ２は、配列番号８８、配列番号８８の保存的に修飾された変異体及びカノニカル
構造クラス２Ａを含む配列番号８８の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含
む；及び、
ＣＤＲＨ３は、配列番号９０、配列番号９０の保存的に修飾された変異体及びカノニカル
構造クラス７を含む配列番号９０の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
；
ここで、セット（ｉｉ）の場合、
ＣＤＲＬ１は、配列番号１０４、配列番号１０４の保存的に修飾された変異体及びカノニ
カル構造クラス１を含む配列番号１０４の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列
を含む；
ＣＤＲＬ２は、配列番号１０６、配列番号１０６の保存的に修飾された変異体及びカノニ
カル構造クラス１を含む配列番号１０６の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列
を含む；
ＣＤＲＬ３は、配列番号１０８、配列番号１０８の保存的に修飾された変異体及びカノニ
カル構造クラス１を含む配列番号１０８の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列
を含む；
ＣＤＲＨ１は、配列番号９８、配列番号９８の保存的に修飾された変異体及びカノニカル
構造クラス１を含む配列番号９８の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
；
ＣＤＲＨ２は、配列番号１００、配列番号１００の保存的に修飾された変異体及びカノニ
カル構造クラス４を含む配列番号１００の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列
を含む；及び、
ＣＤＲＨ３は、配列番号１０２、配列番号１０２の保存的に修飾された変異体及びカノニ
カル構造クラス９を含む配列番号１０２の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列
を含む；
ここで、セット（ｉｉｉ）の場合、
続きを表示（約 4,300 文字）【請求項２】
（ａ）ＣＤＲＬ１は、配列番号９２、配列番号９２の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス４を含む配列番号９２の変異体からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む；
（ｂ）ＣＤＲＬ２は、配列番号９４、配列番号９４の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス１を含む配列番号９４の変異体からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む；
（ｃ）ＣＤＲＬ３は、配列番号９６、配列番号９６の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス１を含む配列番号９６の変異体からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む；
（ｄ）ＣＤＲＨ１は、配列番号８６、配列番号８６の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス１を含む配列番号８６の変異体からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む；
（ｅ）ＣＤＲＨ２は、配列番号８８、配列番号８８の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス２Ａを含む配列番号８８の変異体からなる群から選択されるアミノ
酸配列を含む；及び、
（ｆ）ＣＤＲＨ３は、配列番号９０、配列番号９０の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス７を含む配列番号９０の変異体からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む；
請求項１に記載の単離された哺乳動物抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
（ａ）ＣＤＲＬ１は、配列番号１０４、配列番号１０４の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス１を含む配列番号１０４の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
（ｂ）ＣＤＲＬ２は、配列番号１０６、配列番号１０６の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス１を含む配列番号１０６の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
（ｃ）ＣＤＲＬ３は、配列番号１０８、配列番号１０８の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス１を含む配列番号１０８の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
（ｄ）ＣＤＲＨ１は、配列番号９８、配列番号９８の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス１を含む配列番号９８の変異体からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む；
（ｅ）ＣＤＲＨ２は、配列番号１００、配列番号１００の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス４を含む配列番号１００の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；及び、
（ｆ）ＣＤＲＨ３は、配列番号１０２、配列番号１０２の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス９を含む配列番号１０２の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
請求項１に記載の単離された哺乳動物抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
（ａ）ＣＤＲＬ１は、配列番号１１７、配列番号１１７の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス４を含む配列番号１１７の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
（ｂ）ＣＤＲＬ２は、配列番号９４、配列番号９４の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス１を含む配列番号９４の変異体からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む；
（ｃ）ＣＤＲＬ３は、配列番号９６、配列番号９６の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス１を含む配列番号９６の変異体からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む；
（ｄ）ＣＤＲＨ１は、配列番号８６、配列番号８６の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス１を含む配列番号８６の変異体からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む；
（ｅ）ＣＤＲＨ２は、配列番号８８、配列番号８８の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス２Ａを含む配列番号８８の変異体からなる群から選択されるアミノ
酸配列を含む：及び、
（ｆ）ＣＤＲＨ３は、配列番号１１３、配列番号１１３の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス７を含む配列番号１１３の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
請求項１に記載の単離された哺乳動物抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
（ａ）ＣＤＲＬ１は、配列番号１１９、配列番号１１９の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス４を含む配列番号１１９の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
（ｂ）ＣＤＲＬ２は、配列番号１２２、配列番号１２２の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス１を含む配列番号１２２の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
（ｃ）ＣＤＲＬ３は、配列番号９６、配列番号９６の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス１を含む配列番号９６の変異体からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む；
（ｄ）ＣＤＲＨ１は、配列番号８６、配列番号８６の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス１を含む配列番号８６の変異体からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む；
（ｅ）ＣＤＲＨ２は、配列番号８８、配列番号８８の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス２Ａを含む配列番号８８の変異体からなる群から選択されるアミノ
酸配列を含む；及び、
（ｆ）ＣＤＲＨ３は、配列番号１１５、配列番号１１５の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス７を含む配列番号１１５の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
請求項１に記載の単離された哺乳動物抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項６】
（ａ）ＣＤＲＬ１は、配列番号１１８、配列番号１１８の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス４を含む配列番号１１８の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
（ｂ）ＣＤＲＬ２は、配列番号１２１、配列番号１２１の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス１を含む配列番号１２１の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
（ｃ）ＣＤＲＬ３は、配列番号９６、配列番号９６の保存的に修飾された変異体及び
カノニカル構造クラス１を含む配列番号９６の変異体からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む；
（ｄ）ＣＤＲＨ１は、配列番号１０９、配列番号１０９の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス１を含む配列番号１０９の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
（ｅ）ＣＤＲＨ２は、配列番号１１１、配列番号１１１の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス２Ａを含む配列番号１１１の変異体からなる群から選択される
アミノ酸配列を含む；及び、
（ｆ）ＣＤＲＨ３は、配列番号１１４、配列番号１１４の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス７を含む配列番号１１４の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
請求項１に記載の単離された哺乳動物抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項７】
（ａ）ＣＤＲＬ１は、配列番号１２０、配列番号１２０の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス２を含む配列番号１２０の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
（ｂ）ＣＤＲＬ２は、配列番号１２３、配列番号１２３の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス１を含む配列番号１２３の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
（ｃ）ＣＤＲＬ３は、配列番号１２４、配列番号１２４の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス１を含む配列番号１２４の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
（ｄ）ＣＤＲＨ１は、配列番号１１０、配列番号１１０の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス１を含む配列番号１１０の変異体からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含む；
（ｅ）ＣＤＲＨ２は、配列番号１１２、配列番号１１２の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス２Ａを含む配列番号１１２の変異体からなる群から選択される
アミノ酸配列を含む；及び、
（ｆ）ＣＤＲＨ３は、配列番号１１６、配列番号１１６の保存的に修飾された変異体
及びカノニカル構造クラス１２を含む配列番号１１６の変異体からなる群から選択される
アミノ酸配列を含む；
請求項１に記載の単離された哺乳動物抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項８】
前記哺乳動物抗体がマウス抗体である、請求項１、２、３、４、５、６又は７に記載の
単離された哺乳動物抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項９】
イヌ化抗体又はそのイヌ化抗原結合フラグメントである、請求項１、２、３、４、５、
６若しくは７に記載の単離された哺乳動物抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は請
求項８に記載のマウス抗体。
【請求項１０】
配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０及び配列番号１３１からなる群から
選択されるアミノ酸配列を含むヒンジ領域を含む、請求項９に記載のイヌ化抗体又はその
イヌ化抗原結合フラグメント。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ． § １１９（ｅ）に基づいて、２０１９年７月１５日
に出願された米国仮特許出願第６２／８７４，２８７号、２０１９年１０月２５日に出願
された、米国仮特許出願第６２／９２６，０４７号及び２０２０年７月７日に出願された
米国仮特許出願第６３／０４８，８７３号の優先権を主張するものであり、米国仮特許出
願第６２／９２６，０４７号及び米国仮特許出願第６３／０４８，８７３号の内容は、参
照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 6,300 文字）【０００２】
本発明は、共刺激又は共阻害シグナル伝達経路に関与するタンパク質（これは、ＣＴＬ
Ａ－４を包含する）に対する抗体に関する。より特定的には、本発明は、さらに、特定の
配列を有し且つイヌＣＴＬＡ－４に対する高い結合親和性を有している、イヌＣＴＬＡ－
４に対するイヌ化抗体に関する。本発明は、さらに、イヌの癌の治療における本発明の抗
体の使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
免疫応答の開始又は終了は、多くの種類の免疫細胞（特に、Ｔリンパ球及び抗原提示細
胞（ＡＰＣ））の表面で発現する一連のタンパク質の間の複雑な相互作用によって活性化
されるシグナル伝達経路を介して媒介される。共刺激シグナル伝達経路は、免疫応答の発
生をもたらし、そして、最も重要にはＴ細胞の表面のＣＤ２８とＡＰＣの表面のＢ７．１
（ＣＤ８０としても知られている）及びＢ７．２（ＣＤ８６としても知られている）ファ
ミリーメンバーとの相互作用を介して媒介されることが示されている。Ｂ７．１及びＢ７
．２は、同様の機能を果たすと考えられている。
【０００４】
対照的に、共阻害経路は、免疫応答の阻害又は終結をもたらし、そして、Ｔ細胞上の細
胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）とＡＰＣ上のＣＤ８０／ＣＤ８６
タンパク質の間の相互作用を介して媒介されることが示されている。さらなる共阻害シグ
ナル伝達経路は、Ｔ細胞上のプログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１）とＡＰＣ上のプログ
ラム細胞死受容体リガンド１又は２（ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２）タンパク質の間の相互作
用を介して媒介されることが示されている。さらに、ＰＤ－Ｌ１とＣＤ８０の間の相互作
用も、Ｔ細胞内に阻害シグナルをもたらす可能性があることも示されている。
【０００５】
ＣＤ８０及びＣＤ８６は、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーのメンバーであ
る［ＳｈａｒｐｅａｎｄＦｒｅｅｍａｎ，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ，２：１１
６－１２６（２００２）］。ＣＤ８０は、活性化Ｂ細胞、活性化Ｔ細胞、並びに、マクロ
ファージ及び樹状細胞で発現する［ＳｗａｎｓｏｎａｎｄＨａｌｌ，ＥｕｒＪ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．，２３：２９５－２９８（１９９３）；Ｒａｚｉ－Ｗｏｌｆｅｅｔａ
ｌ．，ＰＮＡＳ，８９：４２１０－４２１４（１９９２）］。ＣＤ８６は、樹状細胞、ラ
ンゲルハンス細胞及びＢ細胞で構成的に発現する。さらに、ＣＤ８６は、単球で発現し、
そして、ＩＦＮ－γ刺激後にアップレギュレーションされる［Ｌａｒｓｅｎｅｔａｌ
．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５２０８－５２１９（１９９４）；Ｉｎａｂａ，Ｊ．Ｅ
ｘｐ．Ｍｅｄ．１８０：１８４９－１８６０（１９９４）］。
【０００６】
ＣＤ８０及びＣＤ８６は、ＣＤ２８とＣＴＬＡ－４に結合して、異なる機能的結果をも
たらす［Ｌｉｎｓｌｅｙｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ，８７：５０３１－５０３５（１９９
０）；Ｌｉｎｓｌｅｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７３：７２１－７
３０（１９９１）；Ａｚｕｍａｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３６６：７６－７９（
１９９３）；Ｆｒｅｅｍａｎｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２６２：９０９－９１２
（１９９３）］。ＣＤ８０及びＣＤ８６のＣＴＬＡ－４への結合は、ＣＤ８０／ＣＤ８６
のＣＤ２８への結合よりも極めて高い親和性を示す［ｖａｎｄｅｒＭｅｒｗｅ，Ｊ．
Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８５：３９３－４０２（１９９７）］。
【０００７】
ＣＤ２８は、Ｉｇスーパーファミリーのメンバーであるホモ二量体糖タンパク質である
［ＡｒｕｆｆｏａｎｄＳｅｅｄ，ＰＮＡＳ，８４：８５７３－８５７７（１９８７
）］。成熟タンパク質は、カウンター受容体結合に不可欠なヘキサペプチドモチーフＭＹ
ＰＰＰＹを含む１３４アミノ酸残基からなる単一の細胞外可変ドメインを有している［Ｒ
ｉｌｅｙａｎｄＪｕｎｅ，Ｂｌｏｏｄ，１０５：１３－２１（２００５）］。ＣＤ２
８の４１アミノ酸の細胞質ドメインは、活性化時にリン酸化され得る４つのチロシン残基
を含む［ＳｈａｒｐｅａｎｄＦｒｅｅｍａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，
２：１１６－１２６（２００２）］。ＣＤ２８は、ＣＤ４
＋
Ｔ細胞の大部分とＣＤ８
＋
Ｔ
細胞の約５０％で発現する［Ｇｒｏｓｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４９
：３８０-３８８（１９９２）；ＲｉｌｅｙａｎｄＪｕｎｅ，Ｂｌｏｏｄ，１０５：
１３－２１（２００５）］。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）ライゲーション後、ＣＤ２８に結合
しているＢ７．１／Ｂ７．２は、重要な共刺激シグナルをＴ細胞に提供して、Ｔ細胞の活
性化とそれに続く免疫応答の発生を可能にする［Ｒｅｉｓｅｒｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ
，８９：２７１－２７５（１９９２）；Ｊｅｎｋｉｎｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．，１４７：２４６１－２４６６（１９９１）］。ＣＤ２８シグナルの非存在下では
、Ｔ細胞はアポトーシスを起こすか又は無反応状態になることが示されている［Ｊｅｎｋ
ｉｎｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６５：３０２－３１９（１９８７）；Ｊ
ｅｎｋｉｎｓｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ，８４：５４０９－５４１３（１９８７）；Ｓｃ
ｈｗａｒｔｚ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４８：１３４９－１３５６（１９９０）］。ＣＤ２
８－Ｂ７．１／Ｂ７．２結合は、活性化に必要なＴＣＲライゲーションの閾値レベル（例
えば、抗原－ＭＨＣ複合体の量）を変化させ、ナイーブ細胞を刺激するのに必要な時間を
短縮し、Ｔ細胞応答の大きさを高めることができる［Ｓｏｓｋｉｃｅｔａｌ．，Ａｄ
ｖａｎｃｅｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１２４：９６－１２３（２０１４）］。
【０００８】
ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２）も、Ｉｇスーパーファミリーのメンバーであり、そして、
単一の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び短い細胞質尾部からなる［Ｓｗａｎｓｏｎ，
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１０１０：１６９－１７７（２０００）］。さらに、ＣＴＬＡ－
４は、ＣＤ２８と約３０％のアミノ酸同一性を共有している。ＣＴＬＡ－４は、ナイーブ
Ｔ細胞では構成的に発現しないが、ＣＤ２８ライゲーションとＴ細胞活性化の直後に急速
にアップレギュレーションされ、最初のＴ細胞活性化後約４８～９６時間でＣＴＬＡ－４
の発現レベルがピークになる［Ａｌｅｇｒｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１
５７：４７６２－４７７０（１９９６）；Ｆｒｅｅｍａｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．，１４９：３７９５－３８０１（１９９２）］。ＣＴＬＡ－４は、ＣＤ２８より
も極めて高い親和性でＢ７．１及びＢ７．２の両方に結合する［ｖａｎｄｅｒＭｅｒ
ｗｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８５：３９３－４０２（１９９７）
］。しかしながら、ＣＤ２８結合Ｂ７．１又はＢ７．２の刺激効果とは対照的に、ＣＴＬ
Ａ－４は、免疫応答のダウンモジュレーションに不可欠な抑制性受容体として機能する［
Ｗａｌｎｕｓｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１：４０５－４１３（１９９４）；
Ｗａｌｎｕｓ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８３：２５４１－２５５０（１９９６）；Ｋｒ
ｕｍｍｅｌａｎｄＡｌｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８３：２５３３－２５
４０（１９９６）］。ＣＴＬＡ－４がその免疫抑制機能を媒介する機序は、ＣＤ２８とＣ
Ｄ８０／ＣＤ８６の間の相互作用の競合的阻害剤として作用する能力に関連している［「
Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０１０：１６９－１７７（２０００）」に
おいて概説されている］。免疫ダウンレギュレーションにおけるＣＴＬＡ－４の重要な役
割は、ＣＴＬＡ－４欠損マウスで実証されており、そのＣＴＬＡ－４欠損マウスは、複数
の臓器へのＴ細胞浸潤を特徴とするリンパ増殖性疾患の発症により３～５週齢で死亡する
［Ｔｉｖｏｌｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３：５４１－５４１７（１９９５）；
Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０：９８５－９８８（１９
９５）］。ＣＴＬＡ－４ノックアウトの結果は、ＣＴＬＡ－４／ＣＤ８０／ＣＤ８６トリ
プルノックアウトマウスでは疾患がないことによって示されるように、ＣＤ２８とそのリ
ガンドであるＣＤ８０及びＣＤ８６との相互作用に依存することも実証された［Ｍａｎｄ
ｅｌｂｒｏｔｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８９：４３５－４４０（１９９
９）］。このことは、ＣＴＬＡ－４ＩｇをＣＴＬＡ－４ノックアウトマウスに繰り返し投
与することによってもたらされるリンパ増殖に対する保護によっても確認されている［Ｔ
ｉｖｏｌｅｔａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｌ．，１５８：５０９１－５０９４（１９９
７）］。
【０００９】
さらに、ＣＴＬＡ－４の効果を抗体でブロックすると、インビトロ及びインビボでのＴ
細胞応答が増強され、抗腫瘍免疫応答が増大することが示されている［Ｌｅａｃｈｅｔ
ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７１：１７３４－１７３６（１９９６）］。これらの知
見に基づいて、癌を治療するための治療モダリティを提供するために、モノクローナル抗
体のようなＣＴＬＡ－４ブロッカーの開発が行われた［Ｈｏｄｉｅｔａｌ．，ＰＮＡ
Ｓ，１００（８）：４７１２－４７１７（２００３）；ＰｈａｎＧＱｅｔａｌ．，
ＰＮＡＳ，１００（１４）：８３７２－８３７７（２００３）；Ａｔｔｉａ，Ｊｏｕｒｎ
ａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，２３（２５）：６０４３－６０５３
（２００５）；Ｃｏｍｉｎ－Ａｎｄｕｉｘｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｒ
ａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，６：２２－２２（２００８）；ＷＯ２０
０００３７５０４Ａ２；Ｕ．Ｓ．８，０１７，１１４Ｂ２；ＷＯ２０１００９７５９７
Ａ１；ＷＯ２０１２１２０１２５Ａ１；及び、Ｂｏｕｔｒｏｓｅｔａｌ．，Ｎａｔ
ＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌ．，１３（８）：４７３－４８６（２０１６）］。
【００１０】
ＰＤ－１は、免疫調節受容体のＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４ファミリーのメンバーである。
ＰＤ－１は、さらに、Ｉｇスーパーファミリーのメンバーでもあり、そして、そのリガン
ドに結合する細胞外可変ドメイン及びシグナル伝達分子に結合する細胞質尾部を含む［「
Ｚａｋｅｔａｌ．，ＣｅｌｌＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，２５：１１６３－１１７４（２
０１７）」において概説されている］。ＰＤ－１の細胞質尾部は、２つのチロシンベース
のシグナル伝達モチーフを含む［Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ２０
：３３７－３４７（２００４）］。ＰＤ－１の発現は、刺激されていないＴ細胞、Ｂ細
胞又は骨髄細胞では見られない。しかしながら、ＰＤ－１の発現は、活性化後にこれらの
細胞でアップレギュレーションされる［Ｃｈｅｍｎｉｔｚｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．，１７３：９４５－９５４（２００４）；Ｐｅｔｒｖａｓｅｔａｌ．，Ｊ
．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０３：２２８１－２２９２（２００６）］。ＰＤ－１は、ＣＴＬ
Ａ－４と最も密接に関連しており、約２４％のアミノ酸同一性を共有している［Ｊｉｎ
ｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＴｏｐｉｃｓｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙａｎ
ｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３５０：１７－３７（２０１０）］。ＰＤ－１は、ＡＰＣの
表面において発現するＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２に結合すると、Ｔ細胞の活性化を低減さ
せる。これらのリガンドのいずれかがＰＤ－１に結合すると、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を
介した抗原シグナル伝達が負に調節される。今日まで、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２のみがＰ
Ｄ－１に対するリガンドとして機能することがわかっている。ＣＴＬＡ－４の場合と同様
に、ＰＤ－１ライゲーションは負の免疫調節シグナルを伝達するように見える。ＰＤ－Ｌ
１又はＰＤ－Ｌ２によるＰＤ－１のライゲーションは、ＴＣＲを介した増殖及びサイトカ
イン産生の阻害をもたらす［Ｊｉｎｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＴｏｐｉｃｓｉ
ｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙａｎｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３５０：１７－３７（
２０１０）］。ＣＴＬＡ－４欠損動物とは対照的に、ＰＤ－１欠損マウスは、生涯のかな
り後のほうで死亡し、そして、自己免疫の兆候を示すが、観察された影響の重症度は、Ｃ
ＴＬＡ－４欠損動物が示すほど深刻ではない［Ｎｉｓｈｉｍｕｒａｅｔａｌ．，Ｉ
ｍｍｕｎｉｔｙ，１１（２）：１４１－１５１（１９９９）；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ
ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９１（５５０２）：３１９－３２２（２００
１）］。ＰＤ－１シグナル伝達経路は現在集中的に研究されているが、これまでの研究は
、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２／ＰＤ－１相互作用が、ＴＣＲ刺激の下流のシグナルを減少さ
せ、そのことが、サイトカイン分泌の低減及びＴ細胞増殖の機能障害及びＴ細胞による細
胞毒性分子の産生の低減をもたらすので、一部の免疫応答の負の調節に関与していること
を示唆している［Ｆｒｅｅｍａｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９２（７）
：１０２７－１０３４（２０００）］。
（【００１１】以降は省略されています）

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