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公開番号2025148495
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-07
出願番号2025117707,2023094344
出願日2025-07-14,2020-07-16
発明の名称B因子阻害剤の使用方法
出願人ノバルティスアーゲー
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/454 20060101AFI20250930BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の治療に使用する医薬組成物を提供する。
【解決手段】B因子阻害剤であるLNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０
２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し（前
記投与量はＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、それによって例えば、患者など
の対象を治療する、例えば、患者などの前記対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（
ＰＮＨ）の治療で使用するためのＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのそ
の薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
例えば、患者などの前記対象が、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸
塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に少なくとも約８ヶ月間、例えば、ＬＮＰ０
２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に少なく
とも約６ヶ月間など、以前に抗Ｃ５療法で治療されている、請求項１に記載の使用のため
の医薬組成物。
【請求項３】
前記抗Ｃ５療法が抗Ｃ５モノクローナル抗体療法である、請求項２に記載の使用のため
の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗Ｃ５療法がエクリズマブ又はラブリズマブである、請求項２又は３に記載の使用
のための医薬組成物。
【請求項５】
例えば、患者などの前記対象が、残存性貧血を有する、請求項１～４のいずれか一項に
記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
例えば、患者などの前記対象のヘモグロビンレベル、ハプトグロビンレベル、網状赤血
球レベル、及び／又はビリルビンレベルが、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸
塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に評価される、請求項１～５のいずれか一項
に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
例えば、患者などの前記対象の前記ヘモグロビンレベルが、ＬＮＰ０２３又は例えば、
ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に、約１２ｇ／ｄＬ未満、
約１１．５ｇ／ｄＬ未満、約１１ｇ／ｄＬ未満、約１０．５ｇ／ｄＬ未満、約１０ｇ／ｄ
Ｌ未満、約９．５ｇ／ｄＬ未満、約９ｇ／ｄＬ未満、約８．５ｇ／ｄＬ未満、又は約８ｇ
／ｄＬ未満である、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
例えば、患者などの前記対象の前記ヘモグロビンレベルが、ＬＮＰ０２３又は例えば、
ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に、約１０ｇ／ｄＬ以下で
ある、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
ＰＮＨの治療が、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば
、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の患者などの前記対象に
おけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、患者などの前記対象におけるヘモグロビ
ンレベルを例えば、約１ｇ／ｄＬ以上、約１．５ｇ／ｄＬ以上、約２ｇ／ｄＬ以上、約２
．５ｇ／ｄＬ以上、又は約３ｇ／ｄＬ以上増加させることを含んでなる、請求項１～８の
いずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
ＰＮＨを治療することが、例えば、患者などの前記対象における血管内溶血（ＩＶＨ）
及び／又は血管外溶血（ＥＶＨ）を正常化することを含んでなる、請求項１～９のいずれ
か一項に記載の使用のための医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、Ｂ因子阻害剤であるＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのそ
の薬学的に許容される塩により、特に発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）などの補体
駆動性疾患を治療する方法に関する。
続きを表示（約 4,200 文字）【背景技術】
【０００２】
発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）は、補体媒介性血管内溶血、骨髄機能不全（Ｂ
ＭＦ）、及び重度の血栓性素因を特徴とする稀な後天性溶血性障害である（Ｒｉｓｉｔａ
ｎｏＡＭ（２０１２）．Ｐａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏ
ｂｉｎｕｒｉａａｎｄｏｔｈｅｒｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄｈｅ
ｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；２１７：１０８
０－１０８７）。それは、ホスファチジルイノシトールＮ－アセチルグルコサミン転移酵
素サブユニットＡ（ＰＩＧＡ）遺伝子の体細胞変異を獲得した造血幹細胞のクローン増殖
で始まる（ＢｒｏｄｓｋｙＲＡ（２０１４）Ｐａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａ
ｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ．Ｂｌｏｏｄ；１２４：２８０４－２８１１）。その
結果、ＰＮＨ血液細胞は、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカータ
ンパク質を欠き、膜結合型補体阻害タンパク質ＣＤ５５及びＣＤ５９が欠損している。そ
の結果、ＰＮＨ型赤血球（ＲＢＣ）は補体によって攻撃され、補体媒介性溶解につながる
。
【０００３】
ＰＮＨの臨床スペクトルは様々であり、徴候及び症状としては、貧血、血栓症、平滑筋
ジストニア、倦怠感、ヘモグロビン尿症、慢性腎臓病、及び肺高血圧症が挙げられる。臨
床症状は、ＣＤ５５及びＣＤ５９欠損ＰＮＨ型ＲＢＣ上の無制御な補体活性化によって駆
動され、溶血及び遊離ヘモグロビンの放出、及び血小板活性化に至る（ＨｉｌｌＡ，ｅ
ｔａｌ．（２０１３）．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｉｎｐａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃ
ｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ．Ｂｌｏｏｄ；１２１：４９８５－４９９
６）。溶血は、細胞内ヘモグロビン及び乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の循環中への放出
をもたらす。ヘモグロビンによる一酸化窒素（ＮＯ）への不可逆的結合と不活性化及びＮ
Ｏ合成の阻害、結果として生じる血管収縮及び組織虚血は、腹痛、嚥下障害、勃起不全、
血小板活性化、及び血栓易形成状態を引き起こす（Ｈｉｌｌｅｔａｌ２０１３，Ｂ
ｒｏｄｓｋｙ２０１４）。血栓塞栓症は、ＰＮＨ患者の罹患率と死亡率の主要原因であ
り、いずれの部位でも発生し得て；静脈がより一般的（８０～８５％）であるが、動脈の
こともある（１５～２０％）（ＨｉｌｌｍｅｎＰ，ｅｔａｌ．（２００７）．Ｅｆｆ
ｅｃｔｏｆｔｈｅｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｅｃｕｌｉｚｕｍ
ａｂｏｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐ
ａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ．Ｂｌｏｏｄ
；１１０：４１２３－４１２８）。
【０００４】
エクリズマブ及びラブリズマブ（エクリズマブから操作され、投与間隔が延長されてい
る）は、ＰＮＨを治療するための承認された抗Ｃ５抗体療法であり、利用できる現在の標
準治療（ＳｏＣ）である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
抗Ｃ５抗体療法は一般に血管内溶血（ＩＶＨ）の治療に効果的であるが、ＰＮＨに対す
る高い満たされていない医療ニーズがなおもある。様々な著者らが、エクリズマブによる
不均一な血液学的反応と、かなり大きな割合の患者が正常又はほぼ正常なヘモグロビンレ
ベルを達成しないことを報告した（ＲｉｓｉｔａｎｏＡＭ，ｅｔａｌ（２００９）Ｃ
ｏｍｐｌｅｍｅｎｔｆｒａｃｔｉｏｎ３ｂｉｎｄｉｎｇｏｎｅｒｙｔｈｒｏｃ
ｙｔｅｓａｓａｄｄｉｔｉｏｎａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｄｉｓｅａｓｅ
ｉｎｐａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａｐ
ａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｂｙｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ．Ｂｌｏｏｄ；１１３：
４０９４－４１００；ＨｉｌｌＡ，ｅｔａｌ．（２０１０）．Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ
ｐｒｅｖｅｎｔｓｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｈｅｍｏｌｙｓｉｓｉｎｐａｔ
ｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏｂ
ｉｎｕｒｉａａｎｄｕｎｍａｓｋｓｌｏｗ－ｌｅｖｅｌｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌ
ａｒｈｅｍｏｌｙｓｉｓｏｃｃｕｒｒｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈＣ３ｏｐｓｏｎｉ
ｚａｔｉｏｎ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ；９５：５６７－５７３；ＤｅＺｅｒｎＡ
Ｅ，ｅｔａｌ．（２０１３）．Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｅｃｕｌｉｚｕｍａｂｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｒｏｘｙ
ｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ．ＥｕｒＪＨａｅ
ｍａｔｏｌ；９０：１６－２４；ＭｃＫｉｎｌｅｙＣ．（２０１７）Ｅｘｔｒａｖａｓ
ｃｕｌａｒＨｅｍｏｌｙｓｉｓＤｕｅｔｏＣ３－ＬｏａｄｉｎｇｉｎＰａｔ
ｉｅｎｔｓｗｉｔｈＰＮＨＴｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＥｃｕｌｉｚｕｍａｂ：Ｄ
ｅｆｉｎｉｎｇｔｈｅＣｌｉｎｉｃａｌＳｙｎｄｒｏｍｅ．ＡＳＨｍｅｅｔｉｎ
ｇａｂｓｔｒａｃｔ．Ｂｌｏｏｄ；１３０（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１）：３４７１）。
エクリズマブ又はその他の抗Ｃ５抗体療法に対する不均一な応答は、補体カスケードの末
端部分のみを阻害するその作用機序によってある程度説明され得る。したがって、ＣＤ５
５を欠くＰＮＨ型赤血球の細胞表面上へのＣ３フラグメントの沈着は影響を受けず、細胞
は血管外溶血を受け易くなる。細胞外溶血は、エクリズマブで治療された患者の溶血の主
要な機序となり得て（Ｒｉｓｉｔａｎｏｅｔａｌ２００９）、Ｃ３媒介性血管外溶
血は、満たされていない医療ニーズに相当する。
【０００６】
ＬＮＰ０２３は、Ｂ因子（ＦＢ）を阻害する新規の経口小分子化合物であり、ＰＮＨの
治療のために臨床開発中である。Ｂ因子（ＦＢ）は、補体代替経路（ＡＰ）の重要なプロ
テアーゼである。経口ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に
許容可能な塩によるＦＢの阻害は、血管内及び血管外溶血の双方を防ぐ可能性があり、し
たがって、現在の標準治療（ＳｏＣ）を超える治療上の恩恵を提供する。さらに、経口投
与経路は、現在のＳｏＣの静脈内投与経路と比較して患者に利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容され
る塩により、特に発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）などの補体駆動性疾患を治療す
る方法に関する。ＬＮＰ０２３は、補体経路のＢ因子阻害剤のクラスに属し、活性化の初
期の機序にかかわりなく、Ｃ３活性化によって引き起こされる補体系の増幅を阻害又は抑
制することによって作用する。ＬＮＰ０２３塩酸塩は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（Ｐ
ＮＨ）を治療するために、現在臨床開発中である。ＬＮＰ０２３塩酸塩は、化学的に４－
（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インド
ール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸塩酸塩と称され、以下の化
学構造によって表わされ得る：
TIFF
2025148495000001.tif
49
170
【０００８】
ＬＮＰ０２３塩酸塩及びその調製方法は、参照によりその全体が本明細書に援用される
、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレット（実施例２６ｄを参照されたい）に
開示されている。
【０００９】
一態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における発作性夜間
ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎な
ど１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ
０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与する
ことを含んでなり、その結果、例えば、患者などの対象が治療され（ここで投与量は、Ｌ
ＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療さ
れる。
【００１０】
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるＰＮＨ関
連溶血を治療する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．
ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのそ
の薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり、そ
の結果、例えば、患者などの対象が治療され（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無
水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。
（【００１１】以降は省略されています）

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