特許ウォッチ

公開番号2025138728
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-25
出願番号2025106120,2024063463
出願日2025-06-24,2020-03-13
発明の名称芳香族アミノ酸誘導体の製造方法
出願人中外製薬株式会社
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07C 271/22 20060101AFI20250917BHJP(有機化学)
要約【課題】効率的かつ汎用的な芳香族アミノ酸誘導体の製造方法を提供すること。
【解決手段】式(I):
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025138728000174.jpg</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">33</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">149</com:WidthMeasure> </com:Image>
[式中、
R₁は、水素、またはアミノ基の保護基であり、
R₂は、水素、またはC₁-C₆アルキルであり、
R₃は、水素、またはカルボキシル基の保護基であり、
R₆は、置換されていてもよいC₆-C₁₀アリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R₇は、水素、またはC₁-C₄アルキルであり、
nは、1である。]
で表されるアミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
JPEG
2025138728000172.jpg
33
149
[式中、
Ｒ
１
は、水素、またはＦｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択されるアミノ基の保護基であり、
Ｒ
２
は、水素、またはＣ
１
－Ｃ
６
アルキルであり、
Ｒ
３
は、水素、またはメチル、エチル、ｔ－Ｂｕ、ベンジル、トリチル、クミル、メトキシトリチル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択されるカルボキシル基の保護基であり、
Ｒ
６
は、置換されていてもよいＣ
６
－Ｃ
１０
アリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
置換されていてもよいＣ
６
－Ｃ
１０
アリール、または置換されていてもよいヘテロアリールが、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキル、Ｃ
１
－Ｃ
４
ハロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルコキシ、Ｃ
１
－Ｃ
４
ハロアルコキシ、Ｃ
２
－Ｃ
６
アルケニルオキシ、ハロゲン、Ｃ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル、－ＮＲ
ｐ
Ｒ
ｑ
（式中、Ｒ
ｐ
およびＲ
ｑ
は、独立して、水素、またはＣ
１
－Ｃ
４
アルキルである）、－ＣＯＮＲ
ｒ
Ｒ
ｓ
（式中、Ｒ
ｒ
およびＲ
ｓ
は、独立して、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキル、およびＣ
１
－Ｃ
４
アルキルスルホニルからなる群より選択される）、および環状ボリルからなる群より独立して選択される、０～３個の置換基で置換されており、
Ｒ
７
は、水素、またはＣ
１
－Ｃ
４
アルキルであり、
ｎは、１である。］
で表されるアミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物。
続きを表示（約 5,800 文字）【請求項２】
置換されていてもよいＣ
６
－Ｃ
１０
アリール、または置換されていてもよいヘテロアリールが、１個のＣ
１
－Ｃ
４
アルキル、１個の－ＣＯＮＲ
ｒ
Ｒ
ｓ
、１個のＣ
１
－Ｃ
４
ハロアルキルと１個もしくは２個のハロゲン、２個のＣ
１
－Ｃ
４
アルコキシ、１個のＣ
１
－Ｃ
４
アルコキシと１個もしくは２個のハロゲン、または１個の－ＣＯＮＲ
ｒ
Ｒ
ｓ
と１個のＣ
１
－Ｃ
４
アルコキシで置換されている、請求項1に記載のアミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
置換されていてもよいＣ
６
－Ｃ
１０
アリール、または置換されていてもよいヘテロアリールが、１個のメチル、１個のメチル（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）カルバモイル、１個のトリフルオロメチルと１個もしくは２個のフッ素、１個のトリフルオロメチルと１個もしくは２個の塩素、１個のトリフルオロメチルと１個のフッ素と１個の塩素、２個のメトキシ、１個のメトキシと１個もしくは２個のフッ素、１個のメチルアミノカルボニルと１個のメトキシ、または１個のメチルスルホニルアミノカルボニルと１個のメトキシで置換されている、請求項１に記載のアミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
式（ＩＩ）:
JPEG
2025138728000173.jpg
60
149
[式中；
Ｒ
１
は、水素であるか、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、およびＴｅｏｃからなる群より選択される、アミノ基の保護基であり、
Ｒ
２
は、水素、またはメチルであり、
Ｒ
３
は、水素であるか、またはメチル、ｔ－ブチルおよびベンジルからなる群より選択されるカルボキシル基の保護基であり、
Ｒ
７
は、水素であり、
ｎは１であり、
Ｘ
１
、Ｘ
２
、およびＸ
３
は、独立して、水素またはハロゲンであり、
但し、
Ｘ
１
がハロゲンである場合、Ｘ
２
およびＸ
３
は水素であり、
Ｘ
１
が水素である場合、Ｘ
２
およびＸ
３
は両方ともハロゲンであるか、あるいはＸ
２
およびＸ
３
の一方がハロゲンである。］
で表される請求項３に記載のアミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
前記ハロゲンが、フッ素、または塩素である、請求項１～４のいずれか一項に記載のアミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
以下からなる群より選択される、アミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物：
(1-21) ベンジル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-22) tert-ブチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-23) ベンジル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-24) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-25) ベンジル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-26) tert-ブチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-27) ベンジル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-28) tert-ブチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-29) ベンジル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-30) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-31) ベンジル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-32) tert-ブチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-33) 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(1-35) 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(1-36) 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(1-37) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(1-38) 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(1-40) 3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(メチルアミノ)プロパン酸、
(4-14) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-シクロプロピルフェニル)プロパノアート、
(4-34) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(4-35) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(4-36) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(4-37) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-((メチルスルホニル)カルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(4-38) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(4-39) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(4-44) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(5-メチルピリジン-3-イル)プロパノアート、
(4-46) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-12) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-シクロプロピルフェニル)プロパノアート、
(5-13) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-シクロプロピルフェニル)プロパノアート、
(5-14) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-シクロプロピルフェニル)プロパノアート、
(5-19) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-イソプロピルフェニル)プロパノアート、
(5-24) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-(アリルオキシ)フェニル)プロパノアート、
(5-25) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-(アリルオキシ)フェニル)プロパノアート、
(5-26) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-(アリルオキシ)フェニル)プロパノアート、
(5-27) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-イソプロポキシフェニル)プロパノアート、
(5-28) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(5-29) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(5-33) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)プロパノアート、
(5-34) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(5-35) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(5-36) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(5-37) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-((メチルスルホニル)カルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(5-38) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(5-39) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(5-43) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-44) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(5-メチルピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-45) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-メチルピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-46) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-47) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(5-メトキシピリジン-3-イル)プロパノアート、

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品中間体として有用な芳香族アミノ酸誘導体とその製造方法に関する。
続きを表示（約 2,300 文字）【背景技術】
【０００２】
タンパク－タンパク相互作用の阻害に代表される、tough targetへのアクセスは、低分子化合物と比較して、中分子化合物（分子量５００～２０００）の方が優れている可能性がある。また、抗体と比較して、中分子化合物は細胞内に移行できる点でも優れている可能性がある。生理活性をもつ中分子化合物の中でもペプチド医薬品はすでに４０種類以上が上市されている価値の高い分子種である（非特許文献１）。これらペプチド医薬品の代表例として、シクロスポリンＡやポリミキシンＢが挙げられる。これらの構造に着目してみると、いくつかの非天然アミノ酸を含むペプチド化合物であることがわかる。非天然アミノ酸とは、天然でｍＲＮＡ上にコードされていないアミノ酸のことで、天然由来のシクロスポリンＡやポリミキシンＢに非天然アミノ酸が含まれていることに加え、これら非天然アミノ酸の構造部位が生体内の作用部位と相互作用をして薬理活性を発現することは非常に興味深い。非天然アミノ酸が生体内の作用部位と相互作用する例として、デラプリルに代表される、アンジオテンシン変換酵素阻害剤のホモフェニルアラニンの部分構造が例としてあげられる（非特許文献２）。
【０００３】
以上のことから、創薬研究や医薬品の製造にはホモフェニルアラニン誘導体に代表される、芳香族アミノ酸誘導体の効率的かつ汎用的な製造法の確立が重要と言える。
【０００４】
光学活性芳香族アミノ酸を製造する方法は、以下の方法が知られている。
下記（１）～（５）はプロキラルな出発物質から不斉点を誘導することにより光学活性芳香族アミノ酸を得る方法、もしくは、ＤＬ－混合物の芳香族アミノ酸を光学分割する方法である。
（１）光学活性相関移動触媒を用いてグリシン誘導体、またはアラニン誘導体に対し、臭化ベンジルに代表される、反応性の高いハロゲン化アラルキル化合物をエナンチオ選択的に付加させる方法（特許文献１）。
（２）グリシンから誘導される光学活性オキサゾリジノンに対し、臭化ベンジルに代表される、反応性の高いハロゲン化アラルキル化合物をジアステレオ選択的に付加させる方法（特許文献２）。
（３）α－ケト酸からのα－アミノ酸を酵素法により製造する方法（特許文献３）。
（４）ＤＬ－混合物のＮ－アセチル芳香族アミノ酸を、アシラーゼによってＬ－芳香族アミノ酸選択的に脱アセチル化を行う、光学分割による方法（特許文献４）。
（５）鍵反応のスチリルグリオキシル酸誘導体の不斉還元により得られた光学活性アルコール体からホモフェニルアラニン誘導体を製造する方法（非特許文献３）。
【０００５】
下記（６）～（９）は、光学活性アミノ酸を出発物質とし、官能基を導入することで目的の光学活性芳香族アミノ酸を製造する方法である。
（６）パラジウム触媒存在下で光学活性セリンから誘導した亜鉛試薬と芳香族ハロゲン化物から製造する方法（特許文献５）。
（７）ニッケル触媒存在下でアスパラギン酸もしくはグルタミン酸から誘導したＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと芳香族ヨウ素化物から製造する方法（非特許文献４）。
（８）ニッケル触媒存在下でアスパラギン酸もしくはグルタミン酸から誘導したＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと芳香族亜鉛化物から製造する方法（非特許文献５）。
（９）フリーデル・クラフツ反応でアスパラギン酸の側鎖をアリール化した後に、ホモフェニルアラニン誘導体を製造する方法（非特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
特開２００１－４８８６６号
特開２００９－９６７９１号
特開昭６２－０００２８９号
特開昭６０－１６９４５１号
特表２０１２－５０６９０９号
【非特許文献】
【０００７】
Future Med. Chem. 2009, 1, 1289-1310.
Chem. Pharm. Bull., 1986, 34(7), 2852-2858.
Synlett, 2018, 29, 2203-2207.
J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5016-5019.
J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 2174-2177.
Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6566-6568.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、効率的かつ汎用的な芳香族アミノ酸誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００９】
特許文献１、または特許文献２の方法では、求電子試薬として用いられるハロゲン化アラルキル化合物が塩基性条件で安定である必要がある。ここで用いられている求電子試薬は、効率よく炭素－炭素結合を形成できるような反応性の高い試薬である必要があるために、これらの反応条件に付すことのできる求電子試薬は限定的で、芳香族アミノ酸誘導体の製造法としては汎用的とは言えない。
【００１０】
特許文献３に記載する方法は、酵素法に供するα－ケトカルボン酸が安定に供給可能である点と、該α－ケトカルボン酸に適した基質特異性の高い酵素を目的の芳香族アミノ酸誘導体ごとに製造する点が必要であり、芳香族アミノ酸誘導体の汎用的製造法としては適していない。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許