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公開番号2025157417
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-15
出願番号2025120241,2023114123
出願日2025-07-17,2018-12-28
発明の名称細胞傷害誘導治療剤
出願人中外製薬株式会社
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/46 20060101AFI20251007BHJP(有機化学)
要約【課題】DLL3を発現する細胞に対する強い細胞傷害を示す、新規な多重特異性抗原結合分子を提供する。
【解決手段】下記のドメイン:(1)ヒトDLL3に結合する第1の抗原結合ドメインを含む第1のドメイン、及び(2)T細胞受容体複合体に結合する第2の抗原結合ドメインを含む第2のドメインを含み、(1)の第1の抗原結合ドメインが、ヒトDLL3中の特定のアミノ酸配列に定義される領域内のエピトープに結合する、多重特異性抗原結合分子が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記のドメイン：
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、および
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン
を含み、
（１）の第１の抗原結合ドメインが、ヒトＤＬＬ３中の配列番号７に定義される領域内のエピトープに結合する、多重特異性抗原結合分子。
続きを表示（約 8,700 文字）【請求項２】
下記のドメイン：
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、および
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン
を含み、
（１）の第１の抗原結合ドメインが、以下の（ａ１）～（ａ１２）：
（ａ１）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ２）配列番号３３のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号３４のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号３５のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ３）配列番号３９のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号４０のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号４１のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号４２のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号４３のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号４４のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ４）配列番号４５のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号４６のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号４７のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号４８のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号４９のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号５０のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ５）配列番号５１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号５２のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号５３のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号５４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５５のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号５６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ６）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７５のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ７）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７６のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ８）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号７９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ９）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号８０のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ１０）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号８０のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号８１のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ１１）（ａ１）～（ａ１０）から選択される抗体可変断片のいずれかの同じエピトープに結合する抗体可変断片；
（ａ１２）（ａ１）～（ａ１０）から選択される抗体可変断片のいずれかの結合と競合する抗体可変断片
のいずれか１つを含む、多重特異性抗原結合分子。
【請求項３】
下記のドメイン：
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、および
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン
を含み、
（１）の第１の抗原結合ドメインが、以下の（ｂ１）～（ｂ２１）：
（ｂ１）配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ２）配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ３）配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ４）配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ５）配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ６）配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ７）配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ８）配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ９）配列番号８５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号８５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号８５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号９３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号９３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号９３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ１０）配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ１１）配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ１２）配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ１３）配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ１４）配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ１５）配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ１６）配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ１７）配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ１８）配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ１９）配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｂ２０）（ｂ１）～（ｂ１９）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの同じエピトープに結合する抗体可変断片；
（ｂ２１）（ｂ１）～（ｂ１９）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの結合と競合する抗体可変断片
のいずれか１つを含む、多重特異性抗原結合分子。
【請求項４】
下記のドメイン：
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、および
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン
を含み、
（１）の第１の抗原結合ドメインが、以下の（ｃ１）～（ｃ２２）：
（ｃ１）配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１６のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２）配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ３）配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ４）配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ５）配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ６）配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ７）配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ８）配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ９）配列番号８５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号９３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１０）配列番号６３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１１）配列番号６４のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１２）配列番号６５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１３）配列番号６６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１４）配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１５）配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１６）配列番号６８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１７）配列番号６９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１８）配列番号７０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１９）配列番号７１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２０）（ｃ１）～（ｃ１９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して８０％を超える同一性を有する重鎖可変領域と、（ｃ１）～（ｃ１９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに対して８０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２１）（ｃ１）～（ｃ１９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９０％を超える同一性を有する重鎖可変領域と、（ｃ１）～（ｃ１９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに対して９０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２２）（ｃ１）～（ｃ１９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９５％を超える同一性を有する重鎖可変領域と、（ｃ１）～（ｃ１９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに対して９５％を超える同一性を有する軽鎖可変領域
から選択される重鎖可変領域と軽鎖可変領域との組合せのいずれか１つを含む、多重特異性抗原結合分子。
【請求項５】
細胞傷害活性を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分
子。
【請求項６】
細胞傷害活性がＴ細胞依存性細胞傷害活性である、請求項５に記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項７】
（２）における第２の抗原結合ドメインがＣＤ３イプシロン鎖に結合する、請求項１から６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項８】
（２）における第２の抗原結合ドメインがＴ細胞受容体に結合する、請求項１から６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項９】
第１の抗原結合ドメインもしくは第２の抗原結合ドメインが抗体可変断片であるか、または第１と第２の抗原結合ドメインの両方が抗体可変断片である、請求項１から８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１０】
（３）Ｆｃガンマ受容体に対する結合活性が低下したＦｃ領域を含む第３のドメイン
をさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメインと、Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメインとを含む多重特異性抗原結合分子、および、その使用などに関する。本発明はまた、ヒトＤＬＬ３に結合する抗原結合ドメインを含む新規な単一特異性抗原結合分子、および、その使用などに関する。
続きを表示（約 3,700 文字）【背景技術】
【０００２】
がんは、世界の主な死因の１つである。ある特定の癌腫を除いて、腫瘍は、それらが発見されたときには手術不能であることが多い。従来のがん処置としては、放射線療法、化学療法、および免疫療法が挙げられる。これらの処置は、十分に有効ではないことが多く、最終的には、処置後にがんの再発または転移が生じる。腫瘍特異性の欠如は、最大効能を制限する因子の１つである；したがって、より腫瘍特異的な分子標的療法が、がん処置における追加の実行可能な選択肢になってきている。
【０００３】
抗体は、血漿中での安定性が高く、副作用が少ないため、医薬品として注目されている。複数の治療用抗体の中でも、一部の型の抗体は、抗腫瘍応答を発揮するにはエフェクター細胞を必要とする。抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）は、抗体のＦｃ領域の、ＮＫ細胞およびマクロファージ上に存在するＦｃ受容体への結合によって、エフェクター細胞が、抗体が結合した細胞に対して示す細胞傷害である。現在まで、抗腫瘍効能を発揮するためにＡＤＣＣを誘導することができる複数の治療用抗体が、がんを処置するための医薬品として開発されている（非特許文献１）。従来の治療用抗体を使用して腫瘍特異的に発現された抗原を標的とする療法は、優れた抗腫瘍活性を示すが、そのような抗体の投与は、いつも満足のいく成果をもたらすわけではなかった。
【０００４】
ＮＫ細胞またはマクロファージをエフェクター細胞として動員することによってＡＤＣＣを採用する抗体に加えて、Ｔ細胞をエフェクター細胞として動員することによって細胞傷害性を採用するＴ細胞動員（Ｔｃｅｌｌ－ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ）抗体（ＴＲ抗体）も１９８０年代から知られている（非特許文献２～４）。ＴＲ抗体は、Ｔ細胞上のＴ細胞受容体複合体を形成するサブユニットのいずれか１つ、特に、ＣＤ３イプシロン鎖と、がん細胞上の抗原とを認識し、これらに結合する二重特異性抗体である。いくつかのＴＲ抗体が、現在開発中である。ＥｐＣＡＭに対するＴＲ抗体であるカツマキソマブ（Ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）は、悪性腹水の処置についてＥＵで承認されている。さらに、「二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）」と呼ばれる型のＴＲ抗体が、強力な抗腫瘍活性を示すことが最近見出された（非特許文献５および非特許文献６）。ＣＤ１９に対するＢｉＴＥ分子であるブリナツモマブ（Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）は、２０１４年に初めてＦＤＡの承認を受けた。ブリナツモマブは、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）と比較して、ｉｎｖｉｔｒｏでＣＤ１９／ＣＤ２０陽性がん細胞に対するはるかに強い細胞傷害活性を示し、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を誘導することが証明された（非特許文献７）。
【０００５】
しかしながら、三官能性抗体ががん抗原非依存的様式で、Ｔ細胞と、ＮＫ細胞またはマクロファージなどの細胞との両方に同時に結合する結果、これらの細胞上で発現される受容体が架橋され、がん抗原非依存的様式で様々なサイトカインの発現が誘導されることが知られている。三官能性抗体の全身投与は、そのようなサイトカイン発現の誘導の結果として、サイトカインストームのような副作用を引き起こすと考えられる。実際、第Ｉ相臨床試験において、５マイクログラム（μｇ）／全身という非常に低い用量が、非小細胞肺
がんを有する患者に対するカツマキソマブの全身投与に関する最大耐量であり、それより高い用量の投与は、様々な重篤な副作用を引き起こすことが報告されている（非特許文献８）。そのような低い用量で投与した場合、カツマキソマブは、有効血中レベルには決して到達できない。すなわち、そのような低用量でカツマキソマブを投与することによっては、期待される抗腫瘍効果を達成することはできない。
【０００６】
一方、カツマキソマブと違って、ＢｉＴＥは、Ｆｃガンマ受容体結合部位を持たないため、がん抗原非依存的様式で、Ｔ細胞と、ＮＫ細胞およびマクロファージなどの細胞に発現される受容体を架橋しない。かくして、ＢｉＴＥは、カツマキソマブが投与される場合に観察されるがん抗原非依存的サイトカイン誘導を引き起こさないことが実証されている。しかしながら、ＢｉＴＥは、Ｆｃ領域を欠く低分子量の改変抗体分子であるため、問題は、治療用抗体として従来使用されるＩｇＧ型の抗体よりも、患者への投与後のその血中半減期が著しく短いということである。事実、ｉｎｖｉｖｏで投与されたＢｉＴＥの血中半減期は、約数時間であると報告されている（非特許文献９および非特許文献１０）。ブリナツモマブの臨床試験においては、それはミニポンプを使用した連続静脈内輸注によって投与される。この投与法は、患者にとって極端に不便であるだけでなく、デバイスの故障などによる医療事故のリスクも潜在する。かくして、そのような投与法は望ましいとは言えない。
【０００７】
デルタ様タンパク質３（ＤＬＬ３）は、Ｎｏｔｃｈリガンドファミリーのメンバーに属するＩ型膜タンパク質である。ＤＬＬ３は、正常な体節形成およびパターニングにとって必要である。ＤＬＬ３における変異は、常染色体劣性脊椎肋骨異骨症患者において肋骨欠損または脊椎分離症を引き起こす（非特許文献１１および非特許文献１２）。染色体上のＤＬＬ３遺伝子の増幅および膵がん細胞株中でのこの遺伝子の発現の増加（非特許文献１３）および一部のグリオーマ症例におけるＤＬＬ３発現の増加（非特許文献１４）を報告する以前の研究が存在する。さらに、ＤＬＬ３は、ＡＤＣＣ増強抗体、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、およびＢｉＴＥ－Ｆｃ形式を使用するＴ細胞エンゲージング二重特異性分子を使用した、ＳＣＬＣに加え、グリオーマを診断および処置する方法において以前に提案されている（特許文献１、特許文献２および特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
ＷＯ２０１１／０９３０９７
ＷＯ２０１３／１２６７４６
ＷＯ２０１７／０２１３４９
【非特許文献】
【０００９】
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、Ｔ細胞をＤＬＬ３発現細胞に近接させ、ＤＬＬ３を発現するがん細胞に対するＴ細胞の細胞傷害性を使用することによってがん処置を可能にする多重特異性抗原結合分子、多重特異性抗原結合分子の生産方法、およびがん細胞傷害を誘導するための活性成分としてそのような多重特異性抗原結合分子を含む治療剤を提供することである。本発明の別の目的は、活性成分として上記の抗原結合分子の１つを含む、様々ながんの処置または予防における使用のための医薬組成物、および該医薬組成物を使用する治療方法を提供することである。本発明の別の目的は、ヒトＤＬＬ３結合活性を有する新規な単一特異性抗原結合分子、活性成分としてそのような単一特異性抗原結合分子を含む治療剤、およびそのような治療剤を使用する治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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