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公開番号2025164846
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-30
出願番号2025136970,2021567688
出願日2025-08-20,2020-12-25
発明の名称GPX4阻害剤に対するがん細胞の感受性を予測する方法
出願人中外製薬株式会社
代理人弁理士法人セントクレスト国際特許事務所
主分類A61K 45/00 20060101AFI20251023BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】 SWI/SNF複合体の機能抑制が生じているがん細胞を特異的に標的とすることが可能な治療戦略の開発、より具体的には、SWI/SNF複合体因子の機能抑制が検出されるがん細胞を特異的に標的とする治療戦略の開発。
【解決手段】 GPX4を阻害する化合物を有効成分として含有し、SWI/SNF複合体因子の機能抑制が検出されたがん細胞を含むがん治療剤、並びに、がん細胞のGPX4阻害剤に対する感受性を予測する方法であり、がん細胞におけるSWI/SNF複合体因子の機能抑制が検出されたがん細胞をGPX4阻害剤に対して感受性があると予測する工程を含む方法。
【選択図】なし

特許請求の範囲【請求項１】
ＧＰＸ４を阻害する化合物を有効成分として含有し、がん患者由来の試料に含まれるがん細胞においてＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子の機能抑制が検出されたがん患者を治療するための治療剤であり、前記ＧＰＸ４を阻害する化合物が、ＧＰＸ４の活性及びＧＰＸ４の発現のうちの少なくともいずれかを阻害する化合物である、がん治療剤。
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
ＧＰＸ４を阻害する化合物を有効成分として含有し、がん患者由来の試料に含まれるがん細胞においてＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子の機能抑制が検出されたがん患者に投与するための治療剤であり、前記ＧＰＸ４を阻害する化合物が、ＧＰＸ４の活性及びＧＰＸ４の発現のうちの少なくともいずれかを阻害する化合物である、がん治療剤。
【請求項３】
がん細胞の、ＧＰＸ４阻害剤に対する感受性を予測する方法であり、
がん細胞におけるＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子の機能抑制が検出されたがん細胞を、ＧＰＸ４阻害剤に対して感受性があると予測する工程、
を含み、前記ＧＰＸ４阻害剤はＧＰＸ４を阻害する化合物を含有する組成物であり、前記ＧＰＸ４を阻害する化合物はＧＰＸ４の活性及びＧＰＸ４の発現のうちの少なくともいずれかを阻害する化合物である、方法。
【請求項４】
がん患者の、ＧＰＸ４阻害剤による治療に対する感受性を予測する方法であり、
がん患者由来の試料に含まれるがん細胞においてＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子の機能抑制が検出されたがん患者を、ＧＰＸ４阻害剤による治療に対して感受性があると予測する工程、
を含み、前記ＧＰＸ４阻害剤はＧＰＸ４を阻害する化合物を含有する組成物であり、前記ＧＰＸ４を阻害する化合物はＧＰＸ４の活性及びＧＰＸ４の発現のうちの少なくともいずれかを阻害する化合物である、方法。
【請求項５】
ＧＰＸ４阻害剤によるがん治療の対象とするがん患者を選別する方法であり、
がん患者由来の試料に含まれるがん細胞においてＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子の機能抑制が検出されたがん患者を、ＧＰＸ４阻害剤によるがん治療の対象として選別する工程、
を含み、前記ＧＰＸ４阻害剤はＧＰＸ４を阻害する化合物を含有する組成物であり、前記ＧＰＸ４を阻害する化合物はＧＰＸ４の活性及びＧＰＸ４の発現のうちの少なくともいずれかを阻害する化合物である、方法。
【請求項６】
ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子の機能抑制が検出されたがん細胞の増殖を抑制する方法であり、
ヒトの体内以外において、ＧＰＸ４阻害剤と、前記ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子の機能抑制が検出されたがん細胞とを接触させる工程、
を含み、前記ＧＰＸ４阻害剤はＧＰＸ４を阻害する化合物を含有する組成物であり、前記ＧＰＸ４を阻害する化合物はＧＰＸ４の活性及びＧＰＸ４の発現のうちの少なくともいずれかを阻害する化合物である、方法。
【請求項７】
ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子の機能抑制が検出されたがん細胞を含むがんの治療に用いる化合物のスクリーニング方法であり、
ＧＰＸ４を阻害するか否かを指標として化合物を選別する工程、
を含む、方法。
【請求項８】
前記ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子がＢＡＦ複合体因子である、請求項１又は２に記載のがん治療剤。
【請求項９】
前記ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子がＢＡＦ複合体因子である、請求項３～７のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子が、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、及びＢＣＬ１１Ｂからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１又は２に記載のがん治療剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＰＸ４阻害剤に対するがん細胞の感受性を予測する方法に関する。また本発明は、ＧＰＸ４阻害剤による治療に対するがん患者の感受性を予測する方法、ＧＰＸ４阻害剤によるがん治療の対象とするがん患者を選別する方法、がん細胞の増殖を抑制する方法、がんの治療方法、がんの治療に用いる化合物のスクリーニング方法、及びがん治療剤に関する。
続きを表示（約 2,200 文字）【背景技術】
【０００２】
近年、ゲノムシークエンス技術の急速な進歩によって、がん細胞における固有の遺伝子変異を含むゲノム情報を解読することが可能となっている。その中で、抗がん剤開発では、ＥＧＦＲ遺伝子変異、ＢＲＡＦ遺伝子変異、ＡＬＫ融合遺伝子、ＲＯＳ１融合遺伝子等に代表されるような、機能獲得型の遺伝子変異が生じたがん細胞に特異的に、その機能を阻害する阻害剤の創薬がなされている（非特許文献１～３等）。これらの遺伝子変異を有するがん細胞を標的とする、同がん細胞に特異的な治療方法は、がんへの選択性が高く、効果の高い治療方法として期待されている。
【０００３】
一方で、ヒトのがん細胞で発見される遺伝子変異には、上記の機能獲得型のみならず、逆に機能欠失型の遺伝子変異も含まれる。機能欠失型の遺伝子変異は、その遺伝子変異特異的な創薬が困難であり、機能獲得型の遺伝子変異を有するがん細胞を標的とする治療とは異なる治療戦略が必要である。
【０００４】
ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体は、１２～１５個のサブユニット（複合体因子）より構成されるクロマチンリモデリング因子である。近年、多くのヒトがんでＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子の機能欠失型の遺伝子変異や発現抑制といった機能抑制が観察されることが報告されており、腫瘍発生や進行への関与が注目されている。これらの変異によって、ヌクレオソームに格納されたＤＮＡの解離、及び転写因子やヒストン脱アセチル化酵素をはじめとする転写調節因子のＤＮＡへのリクルートといった、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の重要な機能が妨げられると考えられるため、かかる機能抑制とがんの発生や進行との間には重要な関係があると推察され、研究がなされている。
【０００５】
例えば、非特許文献４には、非小細胞肺がんにおいて、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子であるＳＭＡＲＣＡ４の欠損がＣＤＫ４／６阻害剤と合成致死関係にあることが記載されており、非特許文献５には、ＳＭＡＲＣＡ４が欠損した肺がんが、ＯＸＰＨＯＳ（ミトコンドリアの酸化的リン酸化）阻害剤に対する感受性を増加させたことが記載されており、非特許文献６には、非小細胞肺がんにおけるＳＭＡＲＣＡ４の遺伝子の変異が、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤に対する感受性を増加させたことが記載されており、非特許文献７には、同じくＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子であるＡＲＩＤ１Ａの遺伝子の変異がＧＳＨ合成阻害剤と合成致死関係にあることが記載されている。
【０００６】
しかしながら、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の機能抑制が生じているがん細胞を特異的に標的とする治療戦略は未だ十分ではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
ＭａｋｏｔｏＭａｅｍｏｎｄｏら，ＮＥＪＭ２０１０Ｊｕｎ２４；３６２（２５），ｐ．２３８０－２３８８
ＰａｕｌＢ．Ｃｈａｐｍａｎら，ＮＥＪＭ２０１１Ｊｕｎ３０；３６４（２６），ｐ．２５０７－２５１６
Ｄ．ＲｏｓｓＣａｍｉｄｇｅら，ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ．２０１９Ｊｕｌ；１４（７），ｐ．１２３３－１２４３
ＹｉｂｏＸｕｅら，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．１０：５５７，２０１９
ＹｏｎａｔｈａｎＬｉｓｓａｎｕＤｅｒｉｂｅら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ２４，Ｊｕｌｙ２０１８，ｐ．１０４７－１０５７
ＶｕｒａｌＴａｇａｌら，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．８：１４０９８，２０１７
ＨｉｄｅａｋｉＯｇｉｗａｒａら，２０１９，ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ３５，ｐ．１７７－１９０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は上記状況に鑑みてなされたものである。本発明は、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の機能抑制が生じているがん細胞を特異的に標的とすることが可能な治療戦略の開発を目的とするものであり、より具体的には、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子の機能抑制が検出されるがん細胞を特異的に標的とする治療戦略の開発を目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子の機能抑制が検出されるがん細胞において、ＧＰＸ４の発現抑制や機能阻害を行うと、当該がん細胞の増殖が顕著に抑制及び／又は細胞死が誘導される一方、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子の機能抑制が生じていない細胞においては、このような増殖抑制及び／又は細胞死が生じないことを見出した。
【００１０】
より具体的に、本発明者らは、ヒトがん細胞株に対する網羅的なノックダウン実験を行い、どのタンパク質の機能抑制をする薬剤がＳＷＩ／ＳＮＦ複合体因子の機能抑制を生じているヒトがん細胞に対する抗腫瘍活性につながるか、鋭意検討した。その結果、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体のコアコンポーネントであるＳＭＡＲＣＡ４の遺伝子に欠損型の変異を有する、及び／又は、ＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現が検出されないがん細胞株において、ＧＰＸ４の発現を抑制すると、当該がん細胞の細胞死を誘導し、細胞増殖が顕著に抑制されることを見出した。
（【００１１】以降は省略されています）

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