特許ウォッチ

公開番号2025138629
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-25
出願番号2025084587,2023006257
出願日2025-05-21,2017-04-06
発明の名称ビス連結による細胞毒性剤の共役
出願人ハンジョウディーエーシーバイオテックシーオー.,エルティディ.,HANGZHOU DAC BIOTECH CO.,LTD.
代理人弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
主分類A61K 47/68 20170101AFI20250917BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】特異的な方法で細胞結合剤と細胞毒性剤分子との共役体を製造するビス連結方法を提供する。
【解決手段】細胞結合剤/分子の2以上の残基を、易反応性ビス連結体化合物と同時に又は連続的に反応させる、式(I-v)又は式(I-w)の共役体化合物の製造方法。
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【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）のビス連結体化合物：
JPEG
2025138629000341.jpg
37
116
式中、
JPEG
2025138629000342.jpg
16
77
は単結合を表し；
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2025138629000343.jpg
16
77
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
ｎ及びｍ
１
は独立して１～２０であり；
Ｚ
１
及びＺ
２
に連結するカッコ内の細胞結合分子は、治療的な又は他の生物学的な修飾
が求められる細胞集団の部分に結合する、それと複合体を形成する、又はそれと反応する
分子／薬剤である。前記細胞結合剤／分子は、免疫療法タンパク質、抗体、一本鎖抗体；
標的細胞に結合する抗体断片；モノクローナル抗体；一本鎖モノクローナル抗体；又は標
的細胞に結合するモノクローナル抗体断片；キメラ抗体；標的細胞に結合するキメラ抗体
断片；ドメイン抗体；標的細胞に結合するドメイン抗体断面；抗体を模倣したアドネクチ
ン；ＤＡＲＰｉｎｓ；リンホカイン；ホルモン；ビタミン；成長因子；コロニー刺激因子
；又は栄養輸送分子；トランスフェリン；４以上のアミノ酸を有する結合ペプチド；又は
抗体、タンパク質、アルブミン、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナノ粒子、小胞
、又は（ウイルス）カプシドに結合する小細胞結合分子又は結合リガンドであり；
カッコ内の細胞毒性分子は、治療のための薬剤／分子／薬剤、又は免疫療法のためのタ
ンパク質／分子、又は細胞結合剤の結合若しくは安定化を増強するための機能分子、又は
細胞表面受容体結合リガンド、又は細胞増殖の抑制、あるいは細胞結合分子作用のモニタ
リング、検出、又は研究のため；又はその類似体若しくはプロドラッグ、若しくは薬学的
に許容される塩、水和物若しくは水和塩、若しくは結晶構造、若しくは光学異性体、ラセ
ミ体、ジアステレオマー免疫療法化合物、化学療法化合物のエナンチオマー、若しくはエ
ナンチオマー、抗体（プロボディ）若しくは抗体（プロボディ）断片；又はｓｉＲＮＡ若
しくはＤＮＡ分子；又は細胞表面結合リガンド；又はチューブリシン、カリケアマイシン
、オーリスタチン、メイタンシノイド、ＣＣ－１０６５類縁体、モルホリノドキソルビシ
ン、タキサン、クリプトフィシン、アマトキシン、エポチロン、エリブリン、ゲルダナマ
イシン、デュオカルマイシン、ダウノマイシン、メトトレキサート、ビンデシン、ビンク
リスチン、及びベンゾジアゼピン二量体（ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマ
イシン、インドリノベンゾジアゼピン、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリ
ジノベンゾジアゼピンの二量体を含む）を含む治療薬の類縁体若しくはプロドラッグであ
り；
Ｘ及びＹは独立して、同一の又は異なる、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル
、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カルバメート、カーボネート、アミン（
第二級、第三級、又は第四級）、イミン、シクロへテロアルカン、ヘテロ芳香族、アルコ
キシム、又はアミド結合を介して、細胞毒性薬物と連結する官能基を表し；Ｘ及びＹは独
立してＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ
１
）；Ｎ（Ｒ
１
）Ｎ（Ｒ
２
）；Ｏ；Ｓ；Ｓ－Ｓ、Ｏ－ＮＨ
、Ｏ－Ｎ（Ｒ
１
）、ＣＨ
２
－ＮＨ、ＣＨ
２
－Ｎ（Ｒ
１
）、ＣＨ＝ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ（Ｒ
続きを表示（約 8,600 文字）【請求項２】
以下の式（ＩＩ）の細胞毒性分子を含有する易反応性ビス連結体化合物から製造され、
前記細胞結合分子の２以上の残基は、式（Ｉ）を形成するために同時に又は連続的にそれ
と反応させることができる、請求項１に記載の式（Ｉ）の共役体化合物：
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2025138629000352.jpg
31
128
式中：
JPEG
2025138629000353.jpg
17
114
は単結合を表す；
JPEG
2025138629000354.jpg
17
114
は、任意で単結合、二重結合、若しくは三重結合のいずれかであるか、又は任意で存在し
なくてもよい；
JPEG
2025138629000355.jpg
15
95
が三重結合を表すとき、Ｌｖ
１
とＬｖ
２
の両方が存在しない；
カッコ内の細胞毒性分子、ｍ
１
、Ｘ、Ｙ、Ｌ
１
、Ｌ
２
、Ｚ
１
、及びＺ
２
は、請求項１と
同じ定義である；
Ｌｖ
１
及びＬｖ
２
は、同一の又は異なる、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボ
ン酸、セレノール、フェノール、又はヒドロキシル基と反応することができる脱離基を表
し、Ｌｖ
１
及びＬｖ
２
は、ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキ
シスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール、ジニトロフェノール、ペンタフルオロフェノ
ール、テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペ
ンタクロロフェノール；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロ
ロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチ
ル－５－フェニルロキサゾリウム－３’－スルホン酸塩、自己で若しくは他の無水物とで
形成される無水物：無水酢酸、若しくは無水ホルミル；又は、ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチ
ルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル－カル
ボジイミド）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－シクロヘキシ
ル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメソ－ｐ－トルエンスルホナート（
ＣＭＣ、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＢ
ＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベ
ンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（
ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジ
ノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホスホネー
ト（ＤＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサ
フルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－
トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（Ｈ
ＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］－１Ｈ－［１，２，３］
トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファ
【請求項３】
以下の式（ＩＩＩ）の細胞結合分子と結合した易反応性ビス連結体化合物から製造され
、前記細胞毒性分子の２以上の官能基は、式（Ｉ）を形成するために同時に又は連続的に
それと反応させることができる、請求項１に記載の式（Ｉ）の共役体化合物：
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2025138629000358.jpg
33
136
式中、
ｍ
１
、ｎ、
JPEG
2025138629000359.jpg
16
118
、細胞結合剤／分子、Ｌ
１
、Ｌ
２
、及びＺ
２
は、請求項１と同じ定義である；
Ｘ’及びＹ’は、同時に又は連続して細胞毒性剤の残基基と独立して反応してそれぞれ
Ｘ及びＹを形成することができる官能基であり、式中、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）において定
義される；
Ｘ’及びＹ’は、ジスルフィド置換基、マレイミド、ハロアセチル、アルコキシアミン
、アジド、ケトン、アルデヒド、ヒドラジン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシレート
、イミダゾール、チオール、若しくはアルキン；又はＮ－ヒドロキシスクシンイミドエス
テル、ｐ－ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニ
ルエステル、ペンタクロロフェニルエステル；テトラフルオロフェニルエステル；ジフル
オロフェニルエステル；モノフルオロフェニルエステル；ペンタクロロフェニルエステル
、ジクロロフェニルエステル、テトラクロロフェニルエステル、若しくは１－ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールエステル；トリフレート、メシレート、若しくはトシレート；２－エ
チル－５－フェニルイソオキサゾリウム－３’－スルホネート；ピリジルジスルフィド、
若しくはニトロピリジルジスルフィド；マレイミド、ハロアセテート、アセチレンジカル
ボン酸基、カルボン酸ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、若しくはヨウ化物）か
ら独立して選択されるか、又は以下の構造のいずれかである：
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2025138629000360.jpg
242
164
JPEG
2025138629000361.jpg
56
169
式中、
Ｘ
１
’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ
３
であり；
Ｘ
２
’は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ
１
）、又はＣＨ
２
であり；
Ｒ
３
及びＲ
５
は、Ｈ、Ｒ
１
、芳香族、ヘテロ芳香族、１個又は数個のＨ原子が独立して
－Ｒ
１
、－ハロゲン、－ＯＲ
１
、－ＳＲ
１
、－ＮＲ
１
Ｒ
２
、－ＮＯ
２
、－Ｓ（Ｏ）Ｒ
１
、
－Ｓ（Ｏ）
２
【請求項４】
以下の式（ＩＶ）の易反応性ビス連結体分子から製造され、細胞毒性分子及び細胞結合
分子は、それを独立して、又は同時に、又は逐次的に反応させて式（Ｉ）を形成すること
ができる、請求項１に記載の式（Ｉ）の共役体化合物：
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2025138629000362.jpg
32
119
式中、
JPEG
2025138629000363.jpg
19
119
、ｍ
１
、Ｌ
１
、Ｌ
２
、Ｚ
１
、及びＺ
２
は、請求項１と同じ定義であり；
Ｌｖ
１
及びＬｖ
２
は、請求項２と同じ定義であり、且つＸ’及びＹ’は請求項３と同じ定
義である。
【請求項５】
以下の式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）
、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－
ｎ）、（Ｉ－ｏ）、（Ｉ－ｐ）、（Ｉ－ｑ）、（Ｉ－ｒ)、（Ｉ－ｓ）、（Ｉ－ｔ）、（
Ｉ－ｕ）、（Ｉ－ｖ）、及び（Ｉ－ｗ）で表される構造を有する、請求項1の式（Ｉ）の
共役体化合物：
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2025138629000364.jpg
235
143
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2025138629000365.jpg
247
124
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2025138629000366.jpg
243
142
JPEG
2025138629000367.jpg
87
152
式中、
Ｘ
７
及びＹ
７
は独立して、ＣＨ、ＣＨ
２
、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ
１
）、及び
Ｎであり；２つの原子の中間にある化学結合は、隣接する２つの原子のいずれかを連結で
きることを意味し；
JPEG
2025138629000368.jpg
18
119
、Ｘ、Ｙ、Ｒ
１
、ｎ、Ｌ
１
、及びＬ
２
は、請求項１と同じ定義であり；細胞毒性剤は、請
求項１に記載の細胞毒性分子と同じである。
【請求項６】
式（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ
－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、（ＩＩ－ｊ）、（ＩＩ－ｋ）、（
ＩＩ－ｍ）、（ＩＩ－ｎ）、（ＩＩ－ｏ）、（ＩＩ－ｑ）、（ＩＩ－ｒ）、（ＩＩ－ｓ）
、（ＩＩ－ｔ）、（ＩＩ－ｕ）、（ＩＩ－ｖ）、（ＩＩ－ｗ）、（ＩＩ－ｘ）、（ＩＩ－
ｙ）、（ＩＩ－ｚ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ａ３）、及び（ＩＩ－
ａ４）で表される構造を有する、請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物：
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2025138629000369.jpg
111
169
JPEG
2025138629000370.jpg
229
166
JPEG
2025138629000371.jpg
160
159
式中、
Ｘ
７
及びＹ
７
は独立して、ＣＨ、ＣＨ
２
、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ
１
）、及び
Ｎであり；２つの原子の中間にある化学結合は、隣接する２つの原子のいずれかを連結で
きることを意味し；
JPEG
2025138629000372.jpg
17
101
、細胞毒性剤、Ｒ
１
、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｌ
１
、Ｌ
２
、Ｌｖ
１
、及びＬｖ
２
は、請求項１及び２
と同じ定義である。
【請求項７】
以下の式（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｄ）、（ＩＩ
Ｉ－ｅ）、（ＩＩＩ－ｆ）、（ＩＩＩ－ｇ）、（ＩＩＩ－ｈ）、（ＩＩＩ－ｉ）、（ＩＩ
Ｉ－ｊ）、（ＩＩＩ－ｋ）、（ＩＩＩ－ｌ）、（ＩＩＩ－ｍ）、（ＩＩＩ－ｎ）、（ＩＩ
Ｉ－ｏ）、（ＩＩＩ－ｐ）、（ＩＩＩ－ｒ）、（ＩＩＩ－ｓ）、（ＩＩＩ－ｔ）、（ＩＩ
Ｉ－ｕ）、（ＩＩＩ－ｖ）、及び（ＩＩＩ－ｗ）で表される構造を有する、請求項3に記
載の式（ＩＩＩ）の化合物：
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2025138629000373.jpg
214
158
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2025138629000374.jpg
233
111
JPEG
2025138629000375.jpg
245
111
JPEG
2025138629000376.jpg
43
119
式中、
Ｘ
７
及びＹ
７
は独立して、ＣＨ、ＣＨ
２
、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ
１
）、及び
Ｎであり；２つの原子の中間にある化学結合は、隣接する２つの原子のいずれかを連結で
きることを意味し；Ｒ
１
、Ｘ’、Ｙ’、ｎ、Ｌ
１
、及びＬ
２
は、請求項１及び２と同じ定
義である。
【請求項８】
以下の式（ＩＶ－ａ）、（ＩＶ－ｂ）、（ＩＶ－ｃ）、（ＩＶ－ｄ）、（ＩＶ－ｅ）、
（ＩＶ－ｆ）、（ＩＶ－ｇ）、（ＩＶ－ｈ）、（ＩＶ－ｉ）、（ＩＶ－ｊ）、（ＩＶ－ｋ
）、（ＩＶ－ｍ）、（ＩＶ－ｎ）、（ＩＶ－ｏ）、（ＩＶ－ｐ）、（ＩＶ－ｑ）、（ＩＶ
－ｒ）、（ＩＶ－ｓ）、（ＩＶ－ｔ）、（ＩＶ－ｕ）、（ＩＶ－ｖ）、（ＩＶ－ｗ）、（
ＩＶ－ｘ）、（ＩＶ－ｙ）、（ＩＶ－ｚ）、（ＩＶ－ａ１）、（ＩＶ－ａ２）、（ＩＶ－
ａ３）、及び（ＩＶ－ａ４）で表される構造を有する、請求項4に記載の式（ＩＶ）の化
合物：
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2025138629000377.jpg
191
169
JPEG
2025138629000378.jpg
232
144
式中、
Ｘ
７
及びＹ
７
は独立して、ＣＨ、ＣＨ
２
、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ
１
）、及び
Ｎであり；２つの原子の中間にある化学結合は、隣接する２つの原子のいずれかを連結で
きることを意味し；
JPEG
2025138629000379.jpg
15
105
、Ｒ
１
、Ｘ’、Ｙ’、ｎ、Ｌ
１
、及びＬ
２
は、請求項１及び２と同じ定義である。
【請求項９】
：
前記細胞結合剤の鎖間ジスルフィドからの一対のチオールが、ジチオスレイトール（Ｄ
ＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、ジチオールブチルアミン（ＤＴＢＡ）、Ｌ－
グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２
－メルカプトエチルアミン（β－ＭＥＡ）、又は／及びβメルカプトエタノール（β－Ｍ
Ｅ、２－ＭＥ）から選択される還元剤によって還元される、請求項１に記載の共役体。
【請求項１０】
前記細胞毒性分子が、以下から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
（１）以下からなる群から選択される化学療法剤：
ａ）以下の群から選択されるアルキル化剤：ナイトロジェンマスタード：クロラムブシ
ル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホス
ファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロ
ニトール、メルファラン、ミトラクトール、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリ
ン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ－１０
６５及びアドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、又はそれらの合成類縁体；デュオカ
ルマイシン及びその合成類縁体、ＫＷ－２１８９、ＣＢＩ－ＴＭＩ、又はＣＢＩ二量体；
ベンゾジアゼピン二量体又は（ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体、トマイマイシ
ン二量体、インドリノベンゾジアゼピン類の二量体、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類の
二量体、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体；カルムスチン、ロムスチン、
クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンを含むニトロソ尿素化合物
；ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファンを含むアル
キルスルホネート；トリアゼン又はダカルバジン；カルボプラチン、シスプラチン、オキ
サリプラチンを含む白金含有化合物；アジリジン類、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレ
ドパ、又はウレドパ；エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン
、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミン、及びトリメチロロメ
ラミンを含むメチラメラミン類；
ｂ）以下の群から選択される植物アルカロイド：ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビ
ンデシン、ビノレルビン、ナベルビンを含むビンカアルカロイド類；パクリタキセル、ド
セタキセル、及びこれらの類縁体を含むタキソイド類：ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４
、ＤＭ５、ＤＭ６、ＤＭ７、メイタンシン、アンサマイトシン及びこれらの類縁体を含む
メイタンシノイド類；クリプトフィシン類（クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８
からなる群を含む。）；エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリ
オスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチ
ン類；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；
ｃ）以下の群から選択されるＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：９－アミノカンプトテシ
ン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド
、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸（又はレチノール類）
、テニポシド、トポテカン、９－ニトロカンプトテシン、又はＲＦＳ２０００を含むエ
ピポドフィリン類；又はマイトマイシン類及びその類縁体；
ｄ）以下の群から選択される代謝拮抗剤：｛［抗葉酸：（メトトレキサート、トリメト
レキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４－アミノプテロイン酸
）、又は葉酸類似体を含むＤＨＦＲ阻害剤）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（ミコフェ
ノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲを含む）；リボヌクレオチド還元酵素
阻害薬（ヒドロキシウレア、デフェロキサミンを含む）］；［ピリミジン類縁体：ウラシ
ル類縁体：（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カペシタビン（ゼローダ
）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン
、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド（トミュデックス）を含
む）；シトシン類縁体：（シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビンを含む）；
プリン類縁体：（アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チ
オグアニンを含む）］；葉酸補充剤、フロリン酸｝；
ｅ）以下の群から選択されるホルモン療法剤：｛受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：（
メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンを含む）；ＬＨＲＨアゴニスト：（ゴ
セレリン、酢酸リュープロリドを含む）；抗アンドロゲン：（ビカルタミド、フルタミド
、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リ
ュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他の
アンドロゲン阻害剤を含む）］；レチノイド類／三角筋：［ビタミンＤ３類似体：（ＣＢ
１０９３、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロー
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビス連結体（二重連結体）による細胞結合分子と細胞毒性剤との共役に関す
る。細胞毒性剤／分子、特に、アミノ酸、水酸基、ジアミノ、アミノヒドロキシル、ジヒ
ドロキシル、カルボキシル、ヒドラジン、アルデヒド、及びチオールの二官能基を有する
薬剤の共役のビス連結法に関する。本発明はまた、特定の方法でビス連結体により細胞結
合剤－薬物（細胞毒性剤）を製造する方法に関する。
続きを表示（約 5,600 文字）【背景技術】
【０００２】
再発／難治性ホジキンリンパ腫に対するブレンツキシマブベドチン（アドセトリス）（
非特許文献１及び２）及び再発ＨＥＲ２＋乳がんに対するａｄｏ－トラスツズマブエムタ
ンシン（非特許文献３及び４）の臨床的成功により証明されるように、抗体－薬物共役体
（ＡＤＣ）は、がんに対する有望な標的療法の一つとなっている。３つの重要な構成要素
、モノクローナル抗体、細胞毒性薬剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｐａｙｌｏａｄ）、及びリ
ンカーと細胞毒性成分を連結する部位を加えたＡＤＣの条件付きリンカーは全て、ＡＤＣ
を成功させるための重要な要素である。しかしながら、共役される薬物は特定の反応性官
能基を含み、循環安定性を確保し、抗原結合及び細胞内取り込みの際の容易に薬物を放出
しなければならず、且つ一度、連結体積載成分が循環中にオフターゲットした場合に、正
常組織に重大な危害がないものでなければならないので、連結体の技術の範囲は依然とし
て限られている（非特許文献５～８）。
【０００３】
初期のＡＤＣでは、液体腫瘍を標的とするＡＤＣに特に使用されていた連結体は不安定
すぎ、循環中の遊離薬物の放出及びその結果としての標的外毒性を招いた（非特許文献９
）。現在の世代のＡＤＣでは、連結体はより安定であり、細胞毒性剤は著しく強力である
（非特許文献１０）。しかし、これまでのところ、オフターゲット毒性は、ＡＤＣ薬の開
発において依然として大きな課題である（非特許文献１１）。例えば、臨床では、安定な
（非開裂可能な）ＭＣＣ連結体を用いたアドトラスツズマブエタンタンシン（Ｔ－ＤＭ１
、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））は、ＨＥＲ２陽性転移性乳がん（ｍＢＣ）を患っている
患者、又は既にｍＢＣの治療を受けている患者若しくは補助療法の６月以内にＨＥＲ２腫
瘍の再発を発症した患者に大きな利点を示している（非特許文献１２～１４）。しかし、
Ｔ－ＤＭ１は、有効性に対する副毒性を比較した場合に、患者の利益が少ないため、ＨＥ
Ｒ－２陽性の切除不能な局所進行性又は転移性乳がん患者の第一選択治療として、及びＨ
ＥＲ－２陽性進行性胃癌の第二選択治療として臨床試験に失敗していた（非特許文献１５
～１８）。
【０００４】
オフターゲット毒性の問題に取り組むために、ＡＤＣの化学と設計に関する研究開発は
現在、唯一のペイロードの効能を超えて、連結体－ペイロード成分及び共役化学の範囲に
拡大しており、特に標的／標的疾患に対するＡＤＣの連結体－ペイロードの活性に対処し
ている（非特許文献１９及び２０）。今日、多くの医薬品開発者及び学術機関は、および
ＡＤＣ製造におけるバッチ間の一貫性の向上と同様に、より長い循環半減期、より高い有
効性、潜在的なオフターゲット毒性の減少、及び狭い範囲のインビボでのＡＤＣの生体内
薬物動態（ＰＫ）特性を有すると思われる、部位特異的ＡＤＣ共役体のための新しい信頼
性の高い方法を確立することに強い焦点を当てている（非特許文献２１～２５）。これま
でに報告されているこれらの特異的共役方法は、設計されたシステイン残基（非特許文献
２６及び２７、特許文献１～５）、セレノシステイン（非特許文献２８～２９、特許文献
６）、ペルフルオロ芳香族試薬によるシステイン含有タグ（非特許文献３０）、チオール
フコース（非特許文献３１）、非天然アミノ酸（非特許文献３２～３５、特許文献７～１
７）、ジブロモマレイミドの再架橋による還元型分子間ジスルフィドへの共役（非特許文
献３６）、ビススルホン試薬（非特許文献３７、特許文献１８～１９）、ジブロモピリダ
ジンジオン（非特許文献３８）、ガラクトシル及びシアル酸転移酵素（非特許文献３９、
特許文献２０）、ホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）（非特許文献４０、特許文献２１
～２５）、ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅｓ）（非特許文献４
１）、ソルターゼＡ（非特許文献４２）、ストレプトバーチシリウム・モバラエンスト
ランスグルタミナーゼ（非特許文献４３～４４、特許文献２６）又は微生物トランスグル
タミナーゼ（ＭＴＧａｓｅ）（非特許文献４５～４６、特許文献２７～２８）により遺伝
的に導入されたグルタミンタグ（ｍＴＧ）、蛋白質主鎖外に形成するイソペプチド結合－
ペプチド結合を形成する酵素／細菌（非特許文献４７～４９）を含む。
【０００５】
我々は、ブロモマレイミド及びジブロモマレイミドリンカー（特許文献２９）、２，３
－二置換コハク酸／２－一置換／２，３－二置換フマル酸又はマレイン酸連結体（特許文
献３０～３１WO2016056228）、アセチレンジカルボン酸連結体（特許文献３２～３３）、
又はヒドラジン連結体（特許文献３４）を用いる等、天然抗体の鎖間ジスルフィド結合が
還元されたチオール対を再架橋するいくつかの共役方法を開示した。これらの連結体及び
方法で作られたＡＤＣは、抗体上のシステイン又はリジン残基を介した従来の非選択的な
共役体よりも、優れた治療指数ウィンドウを実証した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
米国特許第８，３０９，３００号公報
米国特許第７，８５５，２７５号公報
米国特許第７，５２１，５４１号公報
米国特許第７，７２３，４８５号公報
国際公開ＷＯ２００８／１４１０４４号公報
米国特許第８，９１６，１５９号公報
米国特許第８，７７８，６３１号公報
米国特許出願第２０１００１８４１３５号
国際公開ＷＯ２０１０／０８１１１０号公報
国際公開ＷＯ２００６／０６９２４６号公報
国際公開ＷＯ２００７／０５９３１２号公報
米国特許第７，３３２，５７１号公報
米国特許第７，６９６，３１２号公報
米国特許第７，６３８，２９９号公報
国際公開ＷＯ２００７／１３０４５３号公報
米国特許第７，６３２，４９２号公報
米国特許第７，８２９，６５９号公報
国際公開ＷＯ２０１３／１９０２７２号公報
国際公開ＷＯ２０１４／０６４４２４号公報
米国特許出願２０１４０２９４８６７号
米国特許第７，９８５，７８３号公報
米国特許第８，０９７，７０１号公報
米国特許第８，３４９，９１０号公報
米国特許出願２０１４０１４１０２５号
米国特許出願２０１００２１０５４３号
米国特許第８，８７１，９０８号公報
米国特許出願２０１３０１８９２８７号
米国特許第７，８９３，０１９号公報
国際公開ＷＯ２０１４／００９７７４号公報
国際公開ＷＯ２０１５／１５５７５３号公報
国際公開ＷＯ２０１６／０５６２２８号公報
国際公開ＷＯ２０１５／１５１０８０号公報
国際公開ＷＯ２０１６／０５９６２２８号公報
国際公開ＷＯ２０１５／１５１０８１号公報
【非特許文献】
【０００７】
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ここで、我々は、ビス連結体及び細胞毒性分子、特に、ジアミノ、アミノヒドロキシル
、ジヒドロキシル、カルボキシル、アルデヒド、及びチオールの二元的基（ｄｕａｌｇ
ｒｏｕｐｓ）を有する細胞毒性剤との共役方法の発明を開示する。ビス連結により調製さ
れた免疫複合体は、標的送達中の半減期を延長し、血中循環中の非標的細胞、組織、又は
臓器への曝露を最小にし、結果としてオフターゲット毒性を低下させた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、抗体と細胞毒性剤、特に、前記がアミノ、ヒドロキシル、ジアミノ、アミノ
－ヒドロキシル、ジヒドロキシル、カルボキシル、ヒドラジン、又はチオールの２つの官
能基を有する細胞毒性剤とのビス連結を提供する。また、特定の方法で細胞結合分子を細
胞毒性分子に結合させるためのビス－連結体を提供する。
【００１０】
本発明の一態様では、ビス連結は式（Ｉ）で表される：
JPEG
2025138629000002.jpg
35
122
（【００１１】以降は省略されています）

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