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公開番号2025137510
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-19
出願番号2025098467,2023150724
出願日2025-06-12,2018-11-14
発明の名称CYP3A4基質薬物による処置方法
出願人ボウリバーエルエルシー
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/506 20060101AFI20250911BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本開示は、CYP3A4基質薬物で患者を処置する方法であって、患者はポサコナゾールで処置される方法を提供する。
【解決手段】一部の実施形態において、患者は、ポサコナゾール処置を中止し、少なくとも2日間待機した後、処置することが安全になったらすぐにCYP3A4基質薬物で処置される。一部の実施形態において、CYP3A4基質薬物による処置は、ポサコナゾール投与中止から約2～42日間延期される。一部の実施形態において、患者は、約2～42日間、CYP3A4基質薬物の減量した用量で処置される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
それを必要とする患者の処置における使用のための、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を含む組成物であって、
前記患者はポサコナゾールで処置され、以下の工程：
（ａ）前記患者の年齢及び／又は状態に基づいて前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量を選択する；
（ｂ）ポサコナゾール処置を中止する；
（ｃ）ポサコナゾール処置を中止してから少なくとも２日間待機する；次いで
（ｂ）前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与することが安全になったらすぐに、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与する；を含む、組成物。
続きを表示（約 3,200 文字）【請求項２】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトール／アイバカフトール、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコート、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サキサグリプチン塩酸塩、サキサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチン、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ－トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ－リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、オラパリブ、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、エルバスビル／グラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、並びにベムラフェニブからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルマカフトール／アイバカフトール、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコート、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サキサグリプチン塩酸塩、サキサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチン、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ－トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ－リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、オラパリブ、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナ
ロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、エルバスビル／グラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、並びにベムラフェニブからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ－トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ－リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、オラパリブ、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、エルバスビル／グラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、及びベムラフェニブからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ－トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ－リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、及びポマリドミドからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、アベマシクリブ、アイバカフトール、オラパリブ、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、及びエルバスビル／グラゾプレビルからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ及びベムラフェニブからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、前記ＣＹＰ３Ａ４基質のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ＧＭＲＡＵＣ、又はＧＭＲＣｍａｘの少なくとも１つが、前記患者を処置することの利益が前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物への高い曝露のリスクを上回る最大レベルを超えなくなったらすぐに、工程（ｄ）で投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ＧＭＲ
ＡＵＣ、又はＧＭＲＣｍａｘの少なくとも１つが、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物につき表Ａに記載される目標安全レベルを超えなくなったらすぐに、工程（ｄ）で投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、そのＣＹＰ３Ａ４基質薬物が工程（ｄ）で投与される日
の予想ＡＵＣ又はＣｍａｘの少なくとも約１０５％である前記ＣＹＰ３Ａ４基質のＡＵＣ又はＣｍａｘを達成するように投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
[0001] 本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、２０１８年７月１６日に出願の米国仮特許出願第１６／０３６，６７８号に対する優先権を主張する。
続きを表示（約 3,600 文字）【０００２】
[0002] NoxafilやPosanolとも呼ばれるポサコナゾールは、重度の免疫不全により侵襲性のアスペルギルス及びカンジダ感染症が発症するリスクが高い患者、例えば、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）患者、化学療法による好中球減少症が長期に渡る血液悪性腫瘍患者、に適応されて上記の感染症を予防し、イトラコナゾール及び／又はフルコナゾールに対する難治性の中咽頭カンジダ症（ｒＯＰＣ）を含む中咽頭カンジダ症（ＯＰＣ）の処置、侵襲性アスペルギルス症の処置、接合菌症の処置を行うものである。ポサコナゾールは、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症の処置、ＨＩＶ感染に続発する食道の再発性カンジダ症の予防や処置、フザリウム感染症、慢性又は空洞性の壊死性肺アスペルギルス症に「適応外」で使用されている。
【０００３】
[0003] ポサコナゾールは、肝臓に存在する酸化酵素のシトクロムＰ４５０ファミリーに属するＣＹＰ３Ａ４酵素の強力な阻害剤である。このようなシトクロムＰ４５０酵素、例えばＣＹＰ３Ａ４は、毒素や特定の薬物など、体内の有機小分子を酸化して、不活性化及び／又は分解を行う。主に特定の酵素により酸化される体内の有機分子（薬物など）は、関連酵素の「基質」と称される。つまり、ＣＹＰ３Ａ４酵素により主に酸化される薬物は、「ＣＹＰ３Ａ４基質薬物」となる。
【０００４】
[0004] Noxafilのラベルは、シロリムスなどのＣＹＰ３Ａ４により代謝される特定の
薬物、ピモジドやキニジンなどのＣＹＰ３Ａ４基質、主にＣＹＰ３Ａ４を介して代謝されるＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、麦角アルカロイドと、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物との同時投与を特に禁じ、また、タクロリムス、シクロスポリン、ビンクリスチンやビンブラスチンなどのビンカアルカロイド、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、フェロジピンなどのカルシウム拮抗剤を含む、ＣＹＰ３Ａ４により代謝される他の薬物とポサコナゾールを同時に投与する場合には、用量の調整を考慮する必要があると示している。しかしながらNoxafilのラベルは、ポサコナゾールとＣＹＰ３Ａ４基質薬物の
併用投与に伴う特定の薬物間相互作用については特定しているが、ポサコナゾールの投与中止後のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与に関しては何も示していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
[0005] 本発明の発明者は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による危険な副作用の発生を防止又は低減するために、ポサコナゾールの投与中止後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与を延期するか、場合によっては、指定された時間間隔を置いてＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を調整する必要があることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
[0006] 本開示は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物により、事前に治療的に有効なレジメンによりポサコナゾールを投与された患者を処置する方法を提供する。
【０００７】
[0007] 出願人は、ほとんどのＣＹＰ３Ａ４基質薬物がポサコナゾールなどの強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との共投与のみを禁じられているが、ポサコナゾール処置を中止した直
後にＣＹＰ３Ａ４基質薬物を患者に投与した場合、安全を保障できないことを発見した。更に出願人は、患者、特に本明細書に記載の特定の患者集団の体内にポサコナゾールが蓄積している場合、ポサコナゾールレジメンを中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与が早すぎると深刻且つ生命に支障を来す可能性のある副作用を引き起こす恐れがあることを見出した。従って、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物、特に強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ポサコナゾールを含むがこれに限らない）との共投与を禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物に対し、ポサコナゾール投与の中止からＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与開始の間、約２～４２日（例えば、約２～２１日）の休薬期間又は延期期間を置いて、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与に起因する副作用の発生を回避又は低減する必要がある。あるいは、出願人によると、一部の実施形態においてポサコナゾール投与中止の後にＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与を延期する代わり、ポサコナゾールレジメンを中止した後、一定期間（約２～４２日（例えば、約２～２１日））、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らして（ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の推奨用量より減らす）投与し、その後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を推奨レベルまで増やしていけば、投与される患者の安全を保障することができる。
【０００８】
[0008] 特定の実施形態において、ポサコナゾール投与中止の後、約２～４２日間（例えば、約２～２１日間）ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を延期する、あるいはＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らす本開示の方法は、正常な患者、例えば、肥満ではないＣＹＰ３Ａ４正常代謝者を対象とする。特定の実施形態において、ポサコナゾール投与中止の後、約２～４２日間（例えば、約２～２１日間）ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を延期する、あるいはＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らす本開示の方法は、本明細書に記載の特定の生理的特性を有する患者を対象とする。患者は、ポサコナゾール投与中止の後、周知より大量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物に曝露する可能性があるので、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置に伴う副作用の発生を回避又は低減するため、ポサコナゾール投与中止の後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置の開始に先立って「休薬」期間をより長めに設定するか、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らした処置をより延長する必要がある。より具体的には、出願人の知見によると、特定の生理的特性を有する患者は、「正常な」患者（例えば、他については同じであるが、本明細書に記載の特定の生理的特性は有していない患者）に比べ、ポサコナゾール投与中止の後、投与されたＣＹＰ３Ａ４基質薬物に予想以上に曝露されることになる。例えば、ＢＭＩ値が「正常」範囲（約１８．５～２４．９）の患者は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の排泄が大幅に減少する可能性があり、患者をＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者と称する。よって、本明細書に記載の通り、本発明の発明者らの知見によると、特定の患者集団に対しては、ポサコナゾール投与中止からＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置開始までの休薬期間を長めに設定するか、あるいは、ポサコナゾール処置を中止した後、特定の期間ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らして処置を行うべき場合もある。
【０００９】
[0009] 様々な実施形態において、本開示は、ポサコナゾール投与を中止してから約２～４２日（例えば、２～２１日）が経過するまでＣＹＰ３Ａ４基質薬物による最初の処置を延期する患者の処置法を提供する。実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えばポサコナゾールであるがそれに限らないＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用を禁じられる薬物である。従って、様々な実施形態において、本開示は、ポサコナゾールの複数回用量での処置を事前に受けた患者を、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用処置を禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置する方法を提供し、方法は、ポサコナゾール処置を中止してから少なくとも２～４２日間（例えば、２～２１日間）、一定の用量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者に最初の処置を行う、あるいは最初の処置を開始するように処方することを含む。
【００１０】
[0010] 様々な実施形態において、本開示は、ポサコナゾール処置を中止してから約２～４２日間（例えば、２～２１日間）、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の約５０％以下
の用量でＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者に最初の処置を行う、あるいは最初の処置を開始するように処方する方法を提供する。従って、様々な実施形態において、方法は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物の処置有効量を用いて、それを必要とする患者に対して処置を行う、あるいは処置の開始を処方することを含む。一部の実施形態において、患者はポサコナゾール処置を事前に受けている。一部の実施形態において、患者に対して、ポサコナゾールレジメンを中断してから約２～４２日間（例えば、２～２１日間）、基準用量の約５０％以下の用量でＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて処置を行うか、あるいは処置を処方する。
（【００１１】以降は省略されています）

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