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公開番号2025134767
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-17
出願番号2025097683,2022161811
出願日2025-06-11,2017-10-06
発明の名称癌の治療のためのキメラ抗原受容体
出願人ノバルティスアーゲー,ザトラスティーズオブザユニバーシティオブペンシルバニア
代理人個人,個人,個人
主分類C12N 15/62 20060101AFI20250909BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】CD20又はCD22の発現に関連する疾患を治療するためのキメラ抗原受容体(CAR)療法を提供する。
【解決手段】本発明は、CD20又はCD22の発現に関連する疾患を治療するための組成物及び方法を提供する。本発明は、CD20又はCD22に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)、それをコードするベクター、及びCD20 CAR又はCD22 CARを含む組換えT細胞又はナチュラルキラー(NK)細胞にも関する。本発明は、CD20又はCD22結合ドメインを含むCARを発現する遺伝子改変T細胞又はNK細胞を投与する方法も含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子であって、前記ＣＡＲは、ＣＤ２０結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、前記ＣＤ２０結合ドメインは、表１又は表３の任意のＣＤ２０結合ドメインの軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）の１つ以上と、表１又は表２の任意のＣＤ２０結合ドメインの重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）の１つ以上とを含む、単離核酸分子。
続きを表示（約 2,100 文字）【請求項２】
前記ＣＡＲは、表１又は表３に係るＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の単離核酸分子。
【請求項３】
前記ＣＡＲは、表１又は表２に係るＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、請求項１又は２に記載の単離核酸分子。
【請求項４】
前記ＣＡＲは、表１又は表３に係るＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３と、表１又は表２に係るＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３とを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
【請求項５】
前記ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ以下のａ）～ｐ）：
（ａ）配列番号１４７、１４８、及び１４９；
（ｂ）配列番号２２８、２２９、及び２３０；
（ｃ）配列番号６６、６７、及び６８；
（ｄ）配列番号９３、９４、及び９５；
（ｅ）配列番号１２０、１２１、及び１２２；
（ｆ）配列番号１２、１３、及び１４；
（ｇ）配列番号１７４、１７５、及び１７６；
（ｈ）配列番号２０１、２０２、及び２０３；
（ｉ）配列番号３９、４０、及び４１；
（ｊ）配列番号２５５、２５６、及び２５７；
（ｋ）配列番号２８２、２８３、及び２８４；
（ｌ）配列番号３０９、３１０、及び３１１；
（ｍ）配列番号３３６、３３７、及び３３８；
（ｎ）配列番号３６３、３６４、及び３６５；
（ｏ）配列番号３９０、３９１、及び３９２；及び
（ｐ）配列番号４１７、４１８、及び４１９
から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
【請求項６】
前記ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、又はＨＣＤＲ３は、それぞれ以下のａ）～ｐ）：
（ａ）配列番号１３６、１３７、及び１３８；
（ｂ）配列番号２１７、２１８、及び２１９；
（ｃ）配列番号５５、５６、及び５７；
（ｄ）配列番号８２、８３、及び８４；
（ｅ）配列番号１０９、１１０、及び１１１；
（ｆ）配列番号１、２、及び３；
（ｇ）配列番号１６３、１６４、及び１６５；
（ｈ）配列番号１９０、１９１、及び１９２；
（ｉ）配列番号２８、２９、及び３０；
（ｊ）配列番号２４４、２４５、及び２４６；
（ｋ）配列番号２７１、２７２、及び２７３；
（ｌ）配列番号２９８、２９９、及び３００；
（ｍ）配列番号３２５、３２６、及び３２７；
（ｎ）配列番号３５２、３５３、及び３５４；
（ｏ）配列番号３７９、３８０、及び３８１；及び
（ｐ）配列番号４０６、４０７、及び４０８
から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
【請求項７】
前記ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のコードされるアミノ酸配列は、それぞれ以下のａ）～ｐ）：
（ａ）配列番号１４７、１４８、１４９、１３６、１３７、及び１３８；
（ｂ）配列番号２２８、２２９、２３０、２１７、２１８、及び２１９；
（ｃ）配列番号６６、６７、６８、５５、５６、及び５７；
（ｄ）配列番号９３、９４、９５、８２、８３、及び８４；
（ｅ）配列番号１２０、１２１、１２２、１０９、１１０、及び１１１；
（ｆ）配列番号１２、１３、１４、１、２、及び３；
（ｇ）配列番号１７４、１７５、１７６、１６３、１６４、及び１６５；
（ｈ）配列番号２０１、２０２、２０３、１９０、１９１、及び１９２；
（ｉ）配列番号３９、４０、４１、２８、２９、及び３０；
（ｊ）配列番号２５５、２５６、２５７、２４４、２４５、及び２４６；
（ｋ）配列番号２８２、２８３、２８４、２７１、２７２、及び２７３；
（ｌ）配列番号３０９、３１０、３１１、２９８、２９９、及び３００；
（ｍ）配列番号３３６、３３７、３３８、３２５、３２６、及び３２７；
（ｎ）配列番号３６３、３６４、３６５、３５２、３５３、及び３５４；
（ｏ）配列番号３９０、３９１、３９２、３７９、３８０、及び３８１；及び
（ｐ）配列番号４１７、４１８、４１９、４０６、４０７、及び４０８
から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
【請求項８】
前記ＣＡＲは、表１又は表５に挙げられる任意の軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離核酸分子。
【請求項９】
前記ＣＡＲは、表１又は表４に挙げられる任意の重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離核酸分子。
【請求項１０】
前記ＣＡＲは、表１又は表５に挙げられる任意の軽鎖可変領域と、表１又は表４に挙げられる任意の重鎖可変領域とを含む、請求項１に記載の単離核酸分子。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１６年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６２／４０５，５２０号明細書に対する優先権を主張し、この内容は、全て参照により本明細書に援用される。
続きを表示（約 2,800 文字）【０００２】
本発明は、概して、分化クラスター２０タンパク質（ＣＤ２０）又は分化クラスター２２タンパク質（ＣＤ２２）の発現に関連する疾患を治療するためのキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されたＴ細胞又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くのＢ細胞悪性腫瘍患者は、標準療法では不治である。加えて、従来の治療選択肢は、多くの場合に重篤な副作用を有する。癌免疫療法において試みがなされているものの、幾つかの障害により、これは、臨床効果の実現が極めて困難な目標となっている。何百ものいわゆる腫瘍抗原が同定されているが、それらは、概して自己由来であり、従って免疫原性が低い。更に、腫瘍は、幾つかの機構を用いて自らを免疫攻撃の惹起及び伝播に不適にする。
【０００４】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）改変自己Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）療法を用いた最近の展開は、Ｔ細胞をＢ細胞悪性腫瘍などの癌細胞上の好適な細胞表面分子に仕向け直すことに依存するものであり、免疫系の力を利用したＢ細胞悪性腫瘍及び他の癌の治療において有望な結果を示している（例えば、非特許文献１を参照されたい）。マウス由来ＣＡＲＴ１９（即ち「ＣＴＬ０１９」）の臨床結果は、ＣＬＬ並びに小児ＡＬＬに罹患している患者において完全寛解が得られる見込みを示している（例えば、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４を参照されたい）。遺伝子改変Ｔ細胞上のキメラ抗原受容体が標的細胞を認識し破壊する能力に加えて、治療的Ｔ細胞療法の成功には、白血病再発について調査するために増殖して長期間持続する能力を有することが必要である。アネルギー、抑制又は枯渇に起因するＴ細胞品質のばらつきがＣＡＲ形質転換Ｔ細胞の性能に影響を及ぼし得るが、それに対し、現時点で当業者の制御は限られている。有効であるには、ＣＡＲ形質転換患者Ｔ細胞が、コグネイト抗原に応答して増殖する能力を持続及び維持する必要がある。ＡＬＬ患者Ｔ細胞は、マウスｓｃＦｖを含むＣＡＲＴ１９でこれを行い得ることが示されている（例えば、非特許文献４を参照されたい）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Ｓａｄｅｌａｉｎｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ３：３８８－３９８（２０１３）
Ｋａｌｏｓｅｔａｌ．，ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ３：９５ｒａ７３（２０１１）
Ｐｏｒｔｅｒｅｔａｌ．，ＮＥＪＭ３６５：７２５－７３３（２０１１）
Ｇｒｕｐｐｅｔａｌ．，ＮＥＪＭ３６８：１５０９－１５１８（２０１３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、更なるＣＡＲ療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、少なくとも一部には、ＣＤ２０及びＣＤ２２に対する新規抗原結合ドメイン及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）分子、並びに例えば単剤療法としての又は併用療法における使用方法を特徴とする。一部の実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法は、Ｂ細胞阻害薬、例えばＣＤ１９、又はＣＤ２２の阻害薬、又はこれらの組み合わせと併用したＣＤ２０に結合するＣＡＲ分子の併用を含み得る。組成物をコードする核酸、宿主細胞、ベクター、並びに作製及び使用方法も開示される。
【０００８】
ＣＤ２０結合ドメイン及びＣＤ２０ＣＡＲをコードする核酸
第１の態様において、本発明は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子を特徴とし、ここで、ＣＡＲは、ＣＤ２０結合ドメイン（例えば、ネズミ科動物、ヒト又はヒト化ＣＤ２０結合ドメイン）と、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激ドメイン及び／又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）とを含む抗体又は抗体断片を含む。一実施形態において、ＣＡＲは、本明細書に記載されるＣＤ２０結合ドメイン（例えば、本明細書に記載されるネズミ科動物、ヒト又はヒト化ＣＤ２０結合ドメイン）と、本明細書に記載される膜貫通ドメインと、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激ドメイン及び／又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）とを含む抗体又は抗体断片を含む。
【０００９】
一実施形態において、コードされるＣＤ２０結合ドメインは、本明細書に記載されるＣＤ２０結合ドメインの１つ以上の（例えば、１つ以上、２つ以上、又は３つ全ての）軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、及び／又は本明細書に記載されるＣＤ２０結合ドメインの１つ以上の（例えば、１つ以上、２つ以上、又は３つ全ての）重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み、例えば、１つ以上の（例えば、１つ以上、２つ以上、又は３つ全ての）ＬＣＤＲと１つ以上の（例えば、１つ以上、２つ以上、又は３つ全ての）ＨＣＤＲとを含むＣＤ２０結合ドメインを含む。ある実施形態において、コードされるＣＤ２０結合ドメインは、本明細書の例えば表１に記載され、及び表２に要約される重鎖ＣＤＲ（例えば、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３）を含む。ある実施形態において、コードされるＣＤ２０結合ドメインは、本明細書の例えば表１に記載され、及び表３に要約される軽鎖ＣＤＲ（例えば、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３）を含む。
【００１０】
一部の実施形態において、コードされるＣＤ２０結合ドメインは、以下のアミノ酸配列の１、２、３、４、５、又は６つを含む：
ＨＣＤＲ１は（Ｎ／Ｓ）ＹＮ（Ｌ／Ｍ）Ｈのアミノ酸配列を含み、又はそれからなり；
ＨＣＤＲ２はＡＩＹＰＧＮ（Ｙ／Ｇ）ＤＴＳＹＮ（Ｑ／Ｐ）ＫＦＫＧのアミノ酸配列を含み、又はそれからなり；
ＨＣＤＲ３は（Ｖ／Ｓ）（Ｄ／Ｙ）Ｆ（Ｇ／Ｙ）（Ｈ／Ｇ）Ｓ（Ｒ／Ｓ）（Ｙ／Ｓ）ＷＹＦＤＶのアミノ酸コンセンサス配列を含み、又はそれからなり；
ＬＣＤＲ１はＲＡ（Ｔ／Ｓ）ＳＳＶＳＳＭ（Ｎ／Ｈ）のアミノ酸配列を含み、又はそれからなり；
ＬＣＤＲ２はＡＴＳＮＬＡＳのアミノ酸配列を含み、又はそれからなり；及び／又は
ＬＣＤＲ３はＱＱＷ（Ｔ／Ｉ）ＦＮＰＰＴのアミノ酸配列を含むか又はそれからなる。
（【００１１】以降は省略されています）

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