特許ウォッチ

公開番号2025122150
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-20
出願番号2025087327,2023117930
出願日2025-05-26,2018-11-14
発明の名称多機能性免疫細胞療法
出願人アーセルクスインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 40/31 20250101AFI20250813BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】癌などの過剰増殖障害に対する治療方法を提供する。
【解決手段】本明細書で提供されるのは、多官能性キメラ抗原受容体(CAR)ベース組成物および標的細胞に対する免疫反応の誘導におけるそれらの使用である。組成物は、癌などの過剰増殖障害の治療を含む用途を有する。提供される方法は通常、アダプターと組み合わせたCAR細胞の使用を含む。アダプターは、インビトロおよびインビボでのCAR細胞性免疫反応を調節、変更、および/または再指示する能力を付与する。いくつかの実施形態では、CAR細胞は、標的化抗原決定基の発現を低減または無くする遺伝子改変を含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）およびアダプターを発現している細胞を含む、治療での使用に好適する組成物であって、
（ａ）前記ＣＡＲが、（ｉ）第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合するＤドメイン、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むアダプター、を含み、前記第１のＡＤが、ＡＦＰｐ２６、ＡＦＰ、ＣＤ１２３、ＢＣＭＡ、またはＣＳ１であり、前記第２のＡＤが、ＣＳ１、ＢＣＭＡ、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ４５、ＣＤ１２３、ＨＥＲ２、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦＲ、またはＰＤＬ１であり、
（ｂ）前記ＣＡＲが、（ｉ）標的細胞上の第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含み、
（ｃ）前記ＣＡＲが、（ｉ）標的細胞上の第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）第２の標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含み、
（ｄ）前記ＣＡＲが、（ｉ）第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合する代替骨格結合ドメイン（ＡＳＢＤ）である抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含み、
（ｅ）前記ＣＡＲが、（ｉ）第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＳＢＤを含むＡＤＢＤを含み、
（ｆ）前記ＣＡＲが、（ｉ）第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）標的細胞上の第２のＡＤに結合するＤドメインを含み、
（ｇ）前記ＣＡＲが、（ｉ）第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合するＤドメイン、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含み、
（ｈ）前記ＣＡＲが、（ｉ）第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合する第１のＤドメイン、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）標的細胞上の第２のＡＤに結合する第２のＤドメインを含む、組成物。
続きを表示（約 13,000 文字）【請求項２】
前記ＣＡＲが、下記の１つまたは複数を特徴とする、請求項１に記載の組成物。
（ａ）前記ＣＡＲが、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）ＡＤＢＤを含む；
（ｂ）前記ＣＡＲが、代替骨格結合ドメイン（ＡＳＢＤ）ＡＤＢＤを含む；
（ｃ）前記ＣＡＲがＤドメインを含み、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号１７～２６、および２７または配列番号４４～１０７８、および１０７９から選択される配列を含む；
（ｄ）前記ＣＡＲが２つのＡＤＢＤを含む；
（ｅ）前記ＣＡＲがＡＳＢＤおよびｓｃＦｖを含む；
（ｆ）前記ＣＡＲがＤドメインおよびｓｃＦｖを含む；
（ｇ）前記ＣＡＲが２つのＡＳＢＤを含む；
（ｈ）前記ＣＡＲが２つのＤドメインを含む；
（ｉ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインがシグナル伝達ドメインである；
（ｊ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、プライマリシグナル伝達ドメインを含む；
（ｋ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、ＣＤ３ζプライマリシグナル伝達ドメインを含む；
（ｌ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む；
（ｍ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、ＣＤ２８、４１ＢＢ、ＣＤ２７、およびＣＤ１３４から選択される共刺激シグナル伝達ドメインを含む；
（ｎ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、４１ＢＢ共刺激シグナル伝達ドメインを含む；
（ｏ）前記ＣＡＲが、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＢＣＭＡ、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦＲ、およびＰＤＬ１から選択される抗原に結合する；
（ｐ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号４４～３３８、および３３９から選択される配列を含む；
（ｑ）前記ＣＡＲがＣＤ１２３に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号３４０～７７および７７３から選択される配列を含む；
（ｒ）前記ＣＡＲがＣＤ１９に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号１０３０～１０５８および１０５９から選択される配列を含む；
（ｓ）前記ＣＡＲがＣＤ２２に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号１０６０～１０６８および１０６９から選択される配列を含む；
（ｔ）前記ＣＡＲがＣＳ１に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号７８０～７９４および７９５から選択される配列を含む；
（ｕ）前記ＣＡＲがＨＥＲ２に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号８００～８３９および８４０から選択される配列を含む；
（ｖ）前記ＣＡＲがＴＡＣＩまたはＢＡＦＦＲに結合する；
（ｗ）前記ＣＡＲがＰＤＬ１に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号１０１０～１０１６、１０７４～１０７８および１０７９から選択される配列を含む；
（ｘ）前記ＣＡＲがＡＦＰｐ２６に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号８４１～９８３および９８４から選択される配列を含む；
（ｙ）前記ＣＡＲが、別々の標的に結合する２つのＡＤＢＤを含む；
（ｚ）前記ＣＡＲは、ＣＤ１９およびＣＤ１２３に結合する；
（ａａ）前記ＣＡＲはＢＣＭＡおよびＣＳ１に結合する；
（ｂｂ）前記ＣＡＲはＣＤ２２およびＣＤ１２３に結合する；
（ｃｃ）前記ＣＡＲはＰＤＬ１およびＣＤ１２３に結合する；
（ｄｄ）前記ＣＡＲがＣＤ１９に結合する第１のＡＳＢＤおよびＣＤ１２３に結合する第２のＡＳＢＤを含む；
（ｅｅ）前記ＣＡＲがＣＤ１９に結合する第１のＤドメインおよびＣＤ１２３に結合する第２のＤドメインを含む；
（ｆｆ）前記ＣＡＲがＣＤ１９に結合するＤドメインおよびＣＤ１２３に結合するｓｃＦｖを含む；
（ｇｇ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合する第１のＡＳＢＤおよびＣＳ１に結合する第２のＡＳＢＤを含む；
（ｈｈ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合する第１のＤドメインおよびＣＳ１に結合する第２のＤドメインを含む；
（ｉｉ）前記ＣＡＲがＣＳ１に結合するＤドメインおよびＢＣＭＡに結合するｓｃＦｖを含む；
（ｊｊ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合するＤドメインおよびＣＳ１に結合するｓｃＦｖを含む；
（ｋｋ）前記ＣＡＲがＣＤ２２に結合する第１のＡＳＢＤおよびＣＤ１２３に結合する第２のＡＳＢＤを含む；
（ｌｌ）前記ＣＡＲがＣＤ２２に結合する第１のＤドメインおよびＣＤ１２３に結合する第２のＤドメインを含む；
（ｍｍ）前記ＣＡＲがＣＤ２２に結合するＤドメインおよびＣＤ１２３に結合するｓｃＦｖを含む；
（ｎｎ）前記ＣＡＲがＰＤＬ１に結合する第１のＡＳＢＤおよびＣＤ１２３に結合する第２のＡＳＢＤを含む；
（ｏｏ）前記ＣＡＲがＰＤＬ１に結合する第１のＤドメインおよびＣＤ１２３に結合する第２のＤドメインを含む；
（ｐｐ）前記ＣＡＲがＰＤＬ１に結合するＤドメインおよびＣＤ１２３に結合するｓｃＦｖを含む；および
（ｑｑ）前記ＣＡＲがＣＤ１９に結合するＡＳＢＤおよびＣＤ１２３に結合するｓｃＦｖを含む。
【請求項３】
前記アダプターが、下記の１つまたは複数を特徴とする、請求項１または請求項２に記載の組成物。
（ａ）前記アダプターがＡＦＰｐ２６またはＡＦＰのエピトープであるＡＤを含み、任意選択で、配列番号１６または１１１７～１１２３のアミノ酸残基を含む；
（ｂ）アダプターが腫瘍抗原のＡＤを含み、任意選択で、前記腫瘍抗原が、群：ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦＲ、およびＰＤＬ１から選択される；
（ｃ）前記アダプターがｓｃＦｖであるＡＤＢＤを含む；
（ｄ）前記アダプターがＡＳＢＤであるＡＤＢＤを含む；
（ｅ）前記アダプターがＤドメインを含み、任意選択で、前記アダプターが、群：配列番号１７～２６、および２７、または配列番号４４～１０７８、および１０７９から選択される配列を含む；
（ｆ）前記アダプターが２つのＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、（ｉ）同じである、（ｉｉ）同じ抗原決定基に結合する、（ｉｉｉ）同じ抗原の異なるＡＤに結合する、（ｉｖ）同じ細胞上の異なる抗原に結合する、または（ｖ）異なる細胞上の異なる抗原に結合する；
（ｇ）前記アダプターが２つのＡＳＢＤを含む；
（ｈ）前記アダプターが二つのＤドメインを含み、任意選択で、前記アダプターが、群：配列番号４４～１０７９から選択されるアミノ酸配列を含む；
（ｉ）前記アダプターがｓｃＦｖであるＡＤＢＤおよびＡＳＢＤであるＡＤＢＤを含む；
（ｊ）前記アダプターがｓｃＦｖであるＡＤＢＤおよびＤドメインであるＡＤＢＤを含む；
（ｋ）前記アダプターが、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦＲ、およびＰＤＬ１から選択されるメンバーに結合するＡＤＢＤを含む；
（ｌ）前記アダプターがＢＣＭＡに結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、群：配列番号４４～３３８、および３３９から選択される配列を含む；
（ｍ）前記アダプターがＣＳ１に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号７８０～７９４、および７９５から選択される配列を含む；
（ｎ）前記アダプターがＨＥＲ２に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号８００～８３９、および８４０から選択される配列を含む；
（ｏ）前記アダプターがＣＤ１２３に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号３４０～７７２、および７７３から選択される配列を含む；
（ｐ）前記アダプターがＣＤ１９に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号１０３０～１０５８、および１０５９から選択される配列を含む；
（ｑ）前記アダプターがＣＤ２２に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号１０６０～１０６８、および１０６９から選択される配列を含む；
（ｒ）前記アダプターがＴＡＣＩに結合するＡＤＢＤを含む；
（ｓ）前記アダプターがＢＡＦＦＲに結合するＡＤＢＤを含む；
（ｔ）前記アダプターがＰＤＬ１に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号１０１０～１０１６、１０７４～１０７８、および１０７９から選択される配列を含む；
（ｕ）前記アダプターが二重特異性である；
（ｖ）前記アダプターがＣＤ１９に結合するＡＤＢＤおよびＣＤ１２３に結合するＡＤＢＤを含む；
（ｗ）前記アダプターがＢＣＭＡに結合するＡＤＢＤおよびＣＳ１に結合するＡＤＢＤを含む；
（ｘ）前記アダプターがＣＤ２２に結合するＡＤＢＤおよびＣＤ１２３に結合するＡＤＢＤを含む；および
（ｙ）前記アダプターがＰＤＬ１に結合するＡＤＢＤおよびＣＤ１２３に結合するＡＤＢＤを含む。
【請求項４】
請求項１～３のいずれかに記載の組成物であって、
（ａ）前記標的細胞が腫瘍細胞であり、
（ｂ）前記標的細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択される腫瘍細胞であり、
（ｃ）前記標的細胞が多発性骨髄腫であり、
（ｄ）少なくとも１つの標的細胞が腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され、
（ｅ）第１と第２の標的細胞が腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され；
（ｆ）前記第１と第２の標的細胞が同じ型の腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され；
（ｇ）前記第１と第２の標的細胞が異なる型の腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され；
（ｈ）前記標的細胞が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸癌、および肺癌から選択される癌細胞であり、および／または
（ｉ）前記標的細胞が、乳癌または卵巣癌である、組成物。
【請求項５】
請求項１～４のいずれかに記載の組成物であって、
（ａ）前記ＣＡＲ発現細胞が免疫エフェクター細胞であり、
（ｂ）前記ＣＡＲ発現細胞がＴ細胞であり、または
（ｃ）前記ＣＡＲ発現細胞がＮＫ細胞である、組成物。
【請求項６】
前記標的細胞を請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法。
【請求項７】
標的細胞を死滅させる方法、標的細胞に免疫反応を伝達する方法、増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法、または血液癌を治療する方法であって、
（ａ）標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させるステップであって、
（１）前記標的細胞を含む組成物が、ＣＡＲを発現している細胞をさらに含み、前記ＣＡＲが、（ｉ）前記標的細胞上の第１のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、
（２）前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｂ）第１の標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させるステップであって、
（１）前記標的細胞を含む組成物がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞をさらに含み、前記ＣＡＲが、（ｉ）前記第１の標的細胞上の第１のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み；および
（２）前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）第２の標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｃ）標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させるステップであって、
（１）前記標的細胞を含む組成物がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞をさらに含み、前記ＣＡＲが、（ｉ）第１のＡＤに結合するＡＳＢＤである抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、および
（２）前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｄ）標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させるステップであって、
（１）前記標的細胞を含む組成物がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞をさらに含み、前記ＣＡＲが、（ｉ）第１のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（２）前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＳＢＤであるＡＤＢＤを含むステップ、
（ｅ）標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞と接触させるステップであって、
（１）第１の抗原決定基（ＡＤ）が前記標的細胞上に存在し、
（２）前記第１の標的細胞を含む組成物が、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含むアダプターをさらに含み、および
（３）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記標的細胞または前記アダプター上の前記第１のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｆ）標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞と接触させるステップであって、
（１）第１のＡＤが第１の標的細胞上に存在し、
（２）前記第１の標的細胞を含む組成物が、第２の標的細胞および（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）第２の標的細胞上の第２のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含むアダプターをさらに含み、および
（３）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記第１の標的細胞または前記アダプター上の前記第１のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｇ）標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞と接触させるステップであって、
（１）第１の抗原決定基（ＡＤ）が前記標的細胞上に存在し、
（２）前記標的細胞を含む組成物が、（ｉ）前記標的細胞上の前記第１のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）および（ｉｉ）第２のＡＤを含むアダプターをさらに含み、および
（３）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記第２のＡＤに結合するＡＳＢＤであるＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｈ）標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞と接触させるステップであって、
（１）第１の抗原決定基（ＡＤ）が前記標的細胞上に存在し、
（２）前記標的細胞を含む組成物が、（ｉ）前記標的細胞上の前記第１のＡＤに結合するＡＳＢＤである抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）および（ｉｉ）第２のＡＤを含むアダプターをさらに含み、および
（３）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記第２のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップを含む、方法。
【請求項８】
標的細胞を死滅させる方法、患者の標的細胞死滅を再指示する方法、患者の標的細胞に免疫反応を伝達する方法、患者の標的細胞に免疫反応を誘導する方法、患者の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法、患者の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶の治療を再指示する方法、患者の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶の治療を誘導する方法、患者の血液癌を治療する方法、患者の血液癌の治療を再指示する方法、または患者の血液癌の治療を誘導する方法であって、
（ａ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（１）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）前記標的細胞上の第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（２）前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｂ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（１）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）第１の標的細胞上の第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（２）前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）第２の標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｃ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（１）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合するＡＳＢＤである抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（２）前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｄ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（１）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（２）前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＳＢＤであるＡＤＢＤを含むステップ、
（ｅ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与するステップであって、
（１）第１の抗原決定基（ＡＤ）および第２のＡＤが前記標的細胞上に存在し、
（２）前記患者が、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の前記第２のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含むアダプターで治療されており、および
（３）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記標的細胞または前記アダプター上の前記第１のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｆ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与するステップであって、
（１）前記患者が、（ｉ）第１の抗原決定基（ＡＤ）および（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含むアダプターで治療されており、および
（２）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記アダプター上の前記第１のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｇ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与するステップであって、
（１）第１の抗原決定基（ＡＤ）が前記標的細胞上に存在し、
（２）前記患者が、（ｉ）前記標的細胞上の前記第１のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）および（ｉｉ）第２のＡＤを含むアダプターで治療されており、および
（３）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記第２のＡＤに結合するＡＳＢＤであるＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｈ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与するステップであって、
（１）第１の抗原決定基（ＡＤ）が前記標的細胞上に存在し、
（２）前記患者が、（ｉ）前記標的細胞上の前記第１のＡＤに結合するＡＳＢＤである抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）および（ｉｉ）第２のＡＤを含むアダプターで治療されており、および
（３）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記第２のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｉ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（１）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）前記標的細胞上の第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（２）前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｊ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（１）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）第１の標的細胞上の第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（２）前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）第２の標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｋ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（１）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合するＡＳＢＤである抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（２）前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｌ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（１）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（２）前記アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＳＢＤであるＡＤＢＤを含むステップ、
（ｍ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与するステップであって、
（１）第１の抗原決定基（ＡＤ）および第２のＡＤが前記標的細胞上に存在し、
（２）前記患者が、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の前記第２のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含むアダプターで治療されており、および
（３）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記標的細胞または前記アダプター上の前記第１のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｎ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与するステップであって、
（１）前記患者が、（ｉ）第１の抗原決定基（ＡＤ）および（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含むアダプターで治療されており、および
（２）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記アダプター上の前記第１のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｏ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与することを含むステップであって、
（１）第１の抗原決定基（ＡＤ）が前記標的細胞上に存在し、
（２）前記患者が、（ｉ）前記標的細胞上の前記第１のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）および（ｉｉ）第２のＡＤを含むアダプターで治療されており、および
【請求項９】
前記増殖性障害、癌または血液癌が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸癌、および肺癌から選択される、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＣＡＲが、下記の１つまたは複数を特徴とする、請求項７～９のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）前記ＣＡＲが、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）ＡＤＢＤを含む；
（ｂ）前記ＣＡＲが、代替骨格結合ドメイン（ＡＳＢＤ）ＡＤＢＤを含む；
（ｃ）前記ＣＡＲがＤドメインを含み、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号１７～２６、および２７または配列番号４４～１０７８、および１０７９から選択される配列を含む；
（ｄ）前記ＣＡＲが２つのＡＤＢＤを含む；
（ｅ）前記ＣＡＲがＡＳＢＤおよびｓｃＦｖを含む；
（ｆ）前記ＣＡＲがＤドメインおよびｓｃＦｖを含む；
（ｇ）前記ＣＡＲが２つのＡＳＢＤを含む；
（ｈ）前記ＣＡＲが２つのＤドメインを含む；
（ｉ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインがシグナル伝達ドメインである；
（ｊ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、プライマリシグナル伝達ドメインを含む；
（ｋ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、ＣＤ３ζプライマリシグナル伝達ドメインを含む；
（ｌ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む；
（ｍ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、ＣＤ２８、４１ＢＢ、ＣＤ２７、およびＣＤ１３４から選択される共刺激シグナル伝達ドメインを含む；
（ｎ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、４１ＢＢ共刺激シグナル伝達ドメインを含む；
（ｏ）前記ＣＡＲが、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＢＣＭＡ、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦＲ、およびＰＤＬ１から選択される抗原に結合する；
（ｐ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号４４～３３８、および３３９から選択される配列を含む；
（ｑ）前記ＣＡＲがＣＤ１２３に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号３４０～７７および７７３から選択される配列を含む；
（ｒ）前記ＣＡＲがＣＤ１９に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号１０３０～１０５８および１０５９から選択される配列を含む；
（ｓ）前記ＣＡＲがＣＤ２２に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号１０６０～１０６８および１０６９から選択される配列を含む；
（ｔ）前記ＣＡＲがＣＳ１に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号７８０～７９４および７９５から選択される配列を含む；
（ｕ）前記ＣＡＲがＨＥＲ２に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号８００～８３９および８４０から選択される配列を含む；
（ｖ）前記ＣＡＲがＴＡＣＩまたはＢＡＦＦＲに結合する；
（ｗ）前記ＣＡＲがＰＤＬ１に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号１０１０～１０１６、１０７４～１０７８および１０７９から選択される配列を含む；
（ｘ）前記ＣＡＲがＡＦＰｐ２６に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号８４１～９８３および９８４から選択される配列を含む；
（ｙ）前記ＣＡＲが、別々の標的に結合する２つのＡＤＢＤを含む；
（ｚ）前記ＣＡＲは、ＣＤ１９およびＣＤ１２３に結合する；
（ａａ）前記ＣＡＲはＢＣＭＡおよびＣＳ１に結合する；
（ｂｂ）前記ＣＡＲはＣＤ２２およびＣＤ１２３に結合する；
（ｃｃ）前記ＣＡＲはＰＤＬ１およびＣＤ１２３に結合する；
（ｄｄ）前記ＣＡＲがＣＤ１９に結合する第１のＡＳＢＤおよびＣＤ１２３に結合する第２のＡＳＢＤを含む；
（ｅｅ）前記ＣＡＲがＣＤ１９に結合する第１のＤドメインおよびＣＤ１２３に結合する第２のＤドメインを含む；
（ｆｆ）前記ＣＡＲがＣＤ１９に結合するＤドメインおよびＣＤ１２３に結合するｓｃＦｖを含む；
（ｇｇ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合する第１のＡＳＢＤおよびＣＳ１に結合する第２のＡＳＢＤを含む；
（ｈｈ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合する第１のＤドメインおよびＣＳ１に結合する第２のＤドメインを含む；
（ｉｉ）前記ＣＡＲがＣＳ１に結合するＤドメインおよびＢＣＭＡに結合するｓｃＦｖを含む；
（ｊｊ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合するＤドメインおよびＣＳ１に結合するｓｃＦｖを含む；
（ｋｋ）前記ＣＡＲがＣＤ２２に結合する第１のＡＳＢＤおよびＣＤ１２３に結合する第２のＡＳＢＤを含む；
（ｌｌ）前記ＣＡＲがＣＤ２２に結合する第１のＤドメインおよびＣＤ１２３に結合する第２のＤドメインを含む；
（ｍｍ）前記ＣＡＲがＣＤ２２に結合するＤドメインおよびＣＤ１２３に結合するｓｃＦｖを含む；
（ｎｎ）前記ＣＡＲがＰＤＬ１に結合する第１のＡＳＢＤおよびＣＤ１２３に結合する第２のＡＳＢＤを含む；
（ｏｏ）前記ＣＡＲがＰＤＬ１に結合する第１のＤドメインおよびＣＤ１２３に結合する第２のＤドメインを含む；
（ｐｐ）前記ＣＡＲがＰＤＬ１に結合するＤドメインおよびＣＤ１２３に結合するｓｃＦｖを含む；および
（ｑｑ）前記ＣＡＲがＣＤ１９に結合するＡＳＢＤおよびＣＤ１２３に結合するｓｃＦｖを含む。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【背景技術】
【０００１】
遺伝子改変Ｔ細胞の養子移入は、急速に進化している癌の革新的治療である。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）遺伝子改変Ｔ細胞は、持続的機能免疫を提供する能力を有する再生可能な薬物である。臨床的有効性は、一連の血液癌においてＣＤ１９ＣＡＲＴで実証され、さらに固形腫瘍における他の遺伝子改変ＣＡＲＴに関する有望な早期臨床データが報告されている。しかし、ＣＡＲ技術のその実質的な能力をより完全に実現可能にするには、その前に、重大な課題を解決する必要がある。
続きを表示（約 2,100 文字）【０００２】
現在のＣＡＲＴ細胞を用いた臨床試験では、ＣＡＲＴ細胞が抗原逃避および癌または腫瘍表現型の固有の不均一性に対処できないために、１年またはそれ未満の間での高い比率の再発が認められている。さらに、現在のＣＡＲ技術は、癌または腫瘍表現型の変化に対応できない。例えば、固形腫瘍では、現在のＣＡＲ技術は、腫瘍標的の不均一性であること、および経時的に発現した抗原性標的拡張セットを認識するようにＣＡＲＴ細胞を再プログラムできないことにより、限られた効力しか示さない。臨床的反応の耐久性および持続可能性の改善に加えて、現在のＣＡＲ細胞ベース技術の使用に対する他の重要な障害には、白血病以外の癌における使用のための、ＣＡＲＴ細胞の生成に必要な時間、ＣＡＲ細胞の準最適特異性、効力、および安全性が含まれる。従って、同時および／または逐次標的多重特異性およびインビボＣＡＲ細胞性免疫反応を調節、変更、または再指示する能力を提供するＣＡＲ細胞ベース技術が必要とされている。
【０００３】
骨髄移植（ＢＭＴ）および造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）は、どのような血液または免疫疾患も矯正する可能性を秘めている。Ｃｚｅｃｈｏｗｉｃｚｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ１２８（２２）：４９３（２０１６）（非特許文献１）。それらの大きな潜在能力にも関わらず、ＢＭＴおよびＨＳＣＴの臨床使用は、移植およびその後のドナーＨＳＣ生着に向けて患者の準備を行う現在の高用量化学療法／照射移植前処置に関連する強い安全性および毒性リスクがあるために、かなり制限されている。患者が経験する最もよくある毒性には、好中球減少症、感染症、貧血、粘膜炎、不妊症、臓器損傷、特に骨髄コンパートメントおよび二次性悪性腫瘍が挙げられる。これらの毒性移植前処置の完全な排除は、ＢＭＴおよびＨＳＣＴの安全性特性を劇的に改善し、多くのより非悪性の血液学的障害、多種多様の自己免疫障害を含む潜在的用途を拡大し、ならびに実質臓器移植を容易にするはずである。従って、現在の高用量化学療法／照射に関連する毒性を制限または排除し、同時に、根底にある病状も効果的に治療する改善された移植前処置の開発が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
Ｃｚｅｃｈｏｗｉｃｚｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ１２８（２２）：４９３（２０１６）
【発明の概要】
【０００５】
本明細書で提供されるのは、多官能性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ベース組成物および標的細胞に対する免疫反応の誘導におけるそれらの使用である。組成物は、癌などの過剰増殖障害の治療を含む用途を有する。提供される方法は通常、アダプターと組み合わせたＣＡＲ細胞の使用を含む。アダプターは、インビトロおよびインビボでのＣＡＲ細胞性免疫反応を調節、変更、および／または再指示する能力を付与する。
【０００６】
本開示は、（ａ）抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞、および（ｂ）（ｉ）抗原決定基（ＡＤ）および（ｉｉ）ＡＤＢＤを含む、可溶性タンパク質（「アダプター」）を含む組成物に関する。本開示はまた、本明細書で提供される組成物を用いて、本明細書で提供される組成物の治療適用を含む標的細胞を死滅させる方法も提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）（ｉ）標的細胞上の第１のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むＣＡＲを発現している細胞；および（ｂ）（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むアダプター、を含む組成物を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）（ｉ）標的細胞上の第１のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むＣＡＲを発現している細胞；および（ｂ）（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）第２の標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むアダプター、を含む組成物を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）（ｉ）第１のＡＤに結合する代替骨格結合ドメイン（ＡＳＢＤ）であるＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むＣＡＲを発現している細胞；および（ｂ）（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むアダプター、を含む組成物を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）（ｉ）第１のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むＣＡＲを発現している細胞；および（ｂ）（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）標的細胞上の第２のＡＤに結合するＡＳＢＤを含むＡＤＢＤを含むアダプター、を含む組成物を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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