公開番号2025114754 公報種別公開特許公報(A) 公開日2025-08-05 出願番号2025078783,2024518008 出願日2025-05-09,2023-04-26 発明の名称CBP/カテニン阻害剤の肝線維症治療レジメン 出願人地方独立行政法人東京都立病院機構,大原薬品工業株式会社 代理人弁理士法人謝国際特許商標事務所 主分類A61K 31/661 20060101AFI20250729BHJP(医学または獣医学;衛生学) 要約【課題】肝疾患、特に肝線維症や肝硬変の予防又は治療に有用な医薬組成物を提供すること。 【解決手段】100乃至400mg/m2の4-({(6S,9S,9aS)-1-(ベンジルカルバモイル)-2,9-ジメチル-4,7-ジオキソ-8-[(キノリン-8-イル)メチル]オクタヒドロ-2H-ピラジノ[2,1-c][1,2,4]トリアジン-6-イル}メチル)フェニル ジヒドロゲン ホスフェート、又はその医薬上許容され得る塩が、ヒトに対して週1回または2回、毎回2乃至5時間かけて静脈内に投与され、前記投与が2乃至6か月にわたり継続されるように用いられることを特徴とする、4-({(6S,9S,9aS)-1-(ベンジルカルバモイル)-2,9-ジメチル-4,7-ジオキソ-8-[(キノリン-8-イル)メチル]オクタヒドロ-2H-ピラジノ[2,1-c][1,2,4]トリアジン-6-イル}メチル)フェニル ジヒドロゲン ホスフェート、又はその医薬上許容され得る塩を含有する、肝疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物。 【選択図】なし 特許請求の範囲【請求項１】 １４０または２８０ｍｇ／ｍ ２ の４－（｛（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－［（キノリン－８－イル）メチル］オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル）フェニル ジヒドロゲン ホスフェート、又はその医薬上許容され得る塩が、ヒトに対して週１回または２回、毎回３乃至４時間または４時間かけて静脈内に投与され、前記投与が１２週間または２４週間にわたり継続されるように用いられることを特徴とする、４－（｛（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－［（キノリン－８－イル）メチル］オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル）フェニル ジヒドロゲン ホスフェート、又はその医薬上許容され得る塩を含有する、肝疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物であって、 前記肝疾患が、肝線維化又は肝線維化が進行した肝硬変を伴うものであり、 前記医薬組成物が、肝組織硬度、肝予備能指標及び胆汁うっ滞指標から選択される肝疾患の評価指標の維持又は改善用であり、 前記肝疾患の評価指標を、薬剤投与中または薬剤投与終了時点において、薬剤投与開始前と比較して維持又は改善し、更に、前記肝疾患の評価指標を、薬剤投与終了後６乃至１２か月の時点において、薬剤投与終了時点と比較して維持又は改善するための、 医薬組成物： ただし、２８０ｍｇ／ｍ ２ の４－（｛（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－［（キノリン－８－イル）メチル］オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル）フェニル ジヒドロゲン ホスフェート、又はその医薬上許容され得る塩が、ヒトに対して週２回、毎回４時間かけて静脈内に投与され、前記投与が１２週間にわたり継続されるように用いられることを特徴とする、前記医薬組成物を除く。 続きを表示（約 630 文字）【請求項２】 肝線維化又は肝線維化が進行した肝硬変がＢ型若しくはＣ型肝炎または原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）に起因する疾患であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。 【請求項３】 肝線維化又は肝線維化が進行した肝硬変が血友病ＨＩＶ／ＨＣＶ重複感染、又は非アルコール性脂肪性肝炎に起因する疾患であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。 【請求項４】 肝疾患が、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコアによる分類Ａ、ＢまたはＣのものである、請求項１記載の医薬組成物。 【請求項５】 肝組織硬度がフィブロスキャン測定値で示される、請求項１記載の医薬組成物。 【請求項６】 肝組織硬度がＭＲエラストグラフィ測定値で示される、請求項１記載の医薬組成物。 【請求項７】 肝予備能指標が血清アルブミン濃度で示される、請求項１記載の医薬組成物。 【請求項８】 肝予備能指標が血清ビリルビン濃度、プロトロンビン活性値、又はＡＬＢＩスコアで示される、請求項１記載の医薬組成物。 【請求項９】 肝予備能指標が、Ｃｈｉｌｄ Ｐｕｇｈ分類（Ａ，Ｂ，Ｃ）の変化またはスコア（点数）の変化量で示される、請求項１記載の医薬組成物。 【請求項１０】 肝予備能指標が、ＭＥＬＤスコアで示される、請求項１記載の医薬組成物。 （【請求項１１】以降は省略されています） 発明の詳細な説明【技術分野】 【０００１】 本発明は肝疾患、特に肝線維症や肝硬変等の肝疾患の予防、治療用の医薬組成物に関する。 続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】 【０００２】 慢性的な臓器損傷は、肝臓、心臓、腎臓、肺などの患部組織の線維化を引き起こす。肝臓では、線維化は肝機能障害、食道静脈瘤、肝細胞癌を引き起こす肝硬変の発症への第一歩であり、世界中で年間１００万人以上の死亡の原因となっている。肝硬変の原因としては、過度の飲酒、過食による肝脂肪症、ウイルス感染による肝炎などがあり、それぞれ禁酒、食事療法、抗ウイルス剤などで治療される。また、慢性胆汁うっ滞とその後の肝障害や肝硬変は、特定の薬剤や原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、家族性肝内胆道炎、Ａｌａｇｉｌｌｅ症候群、妊娠性肝内胆道炎などの特定の疾患によって引き起こされることがある。ＰＢＣとＰＳＣは、原因不明の自己免疫疾患による慢性進行性胆汁性肝疾患であり、現在、肝移植以外に有効な治療法はない。ＰＢＣの有病率は１４０症例／百万人、ＰＳＣの有病率は０～３１７症例／百万人である。胆汁酸性肝障害は、疎水性の胆汁酸（ＢＡ）が滞留するために肝実質細胞が破壊される結果である。最初の肝細胞の損傷は、その後の炎症反応を誘発し、肝細胞および葉内胆管損傷を悪化させ、線維化を引き起こし、最終的には肝硬変による肝不全となる。ＰＢＣの治療薬としてウルソデオキシコール酸やベザフィブラートが認知されているが、ＰＢＣやＰＳＣに伴う肝硬変の抗線維化薬はまだ実用化されていない（非特許文献１、２）。胆汁うっ滞性肝疾患や肝線維症の治療標的として、ＦＸＲやそのトランスポーター系、線維芽細胞増殖因子１９などのＢＡ受容体が注目されている（非特許文献３、４）。しかし、ＢＡの量そのものを低下させる治療薬は現在のところ存在しない。 【０００３】 Ｗｎｔ／β－カテニンシグナル伝達の異常が線維化に関与していることは、これまでに研究により報告されている（非特許文献５～７）。β－カテニン欠失は、Ｍｄｒ２－ＫＯマウスでは胆汁うっ滞による肝損傷と線維化を増加させたが、胆管結紮マウスでは胆汁うっ滞による肝損傷と線維化を抑制することが報告されている（非特許文献８、９）。 【０００４】 Ｗｎｔ経路における細胞内のタンパク質間相互作用の阻害に関連する低分子治療薬として４－（｛（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－［（キノリン－８－イル）メチル］オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル）フェニル ジヒドロゲン ホスフェート（ｆｏｓｃｅｎｖｉｖｉｎｔ）が知られており、当該化合物は、肝線維症の予防・治療薬として有用であることが報告されている（特許文献１）。また。当該化合物は、肝機能、特に肝臓の糖代謝機能、電子伝達系機能及び肝合成能における機能低下を改善する作用を有し肝機能改善剤として有効である（特許文献２）。 【先行技術文献】 【特許文献】 【０００５】 特許第６３０３１１２号公報 ＷＯ２０２０／１２２０２２ 【非特許文献】 【０００６】 Poupon RE, Poupon R, Balkau B. Ursodiol for the long-term treatment of primary biliary cirrhosis. The UDCA-PBC Study Group. N Engl J Med 330, 1342-1347 (1994). Corpechot C, et al. A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med 378, 2171-2181 (2018). Trauner M, Fuchs CD. Novel therapeutic targets for cholestatic and fatty liver disease. Gut, (2021). Trauner M, Fuchs CD, Halilbasic E, Paumgartner G. New therapeutic concepts in bile acid transport and signaling for management of cholestasis. Hepatology 65, 1393-1404 (2017). Logan CY, Nusse R. The Wnt signaling pathway in development and disease. Annu Rev Cell Dev Biol 20, 781-810 (2004). Nusse R. Wnt signaling in disease and in development. Cell Res 15, 28-32 (2005). Zhou L, et al. Multiple Genes of the Renin-Angiotensin System Are Novel Targets of Wnt/beta-Catenin Signaling. J Am Soc Nephrol 26, 107-120 (2015). Pradhan-Sundd T, et al. Wnt/beta-Catenin Signaling Plays a Protective Role in the Mdr2 Knockout Murine Model of Cholestatic Liver Disease. Hepatology 71, 1732-1749 (2020). Zhang R, et al. Activation of WNT/Beta-Catenin Signaling and Regulation of the Farnesoid X Receptor/Beta-Catenin Complex After Murine Bile Duct Ligation. Hepatol Commun 3, 1642-1655 (2019). 【発明の概要】 【発明が解決しようとする課題】 【０００７】 本発明は、肝疾患の予防又は治療に有用な医薬組成物の提供を目的とする。 【課題を解決するための手段】 【０００８】 下記式： 【０００９】 JPEG 2025114754000001.jpg 75 102 【００１０】 で表される化合物、４－（｛（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－［（キノリン－８－イル）メチル］オクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル）フェニル ジヒドロゲン ホスフェート（ｆｏｓｃｅｎｖｉｖｉｎｔ、（別名：ホスセンビビント、ＰＲＩ－７２４、ＯＰ―７２４））以下「本開示の化合物」とも称する）は、がん幹細胞（ＣＳＣ）の制御に不可欠なＷｎｔ経路における細胞内のタンパク質間相互作用の阻害に関連する低分子治療薬である。 本発明者は、ｆｏｓｃｅｎｖｉｖｉｎｔの、日本人のＢ型肝炎ウイルスあるいはＣ型肝炎ウイルスに起因する肝硬変の患者を対象とした医師主導国内治験に続き、進行性ＰＢＣ患者を対象とした医師主導国内治験及び血友病合併ヒト免疫不全ウイルスとＣ型肝炎ウイルスの重複感染（以下、血友病ＨＩＶ／ＨＣＶ重複感染）に起因する肝硬変の患者を対象とした医師主導国内治験を開始し、その過程で本開示の化合物の用法用量及び評価指標を鋭意検討し、最適化することに成功し本発明を完成するに至った。 本開示は、以下の特徴を包含する。 （【００１１】以降は省略されています） この特許をJ-PlatPatで参照する
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