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公開番号2025114749
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-05
出願番号2025078596,2022551296
出願日2025-05-09,2021-02-22
発明の名称HLA-DPB1発現を決定するための方法およびシステム
出願人ラボラトリーコーポレイションオブアメリカホールディングス
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12Q 1/6869 20180101AFI20250729BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】HLA-DPB1発現を決定するための方法およびシステムの提供。
【解決手段】rs9277534(3’UTR)配列データを必要とせずにDPB1発現を決定するための方法およびシステムならびにコンピュータプログラム製品が開示される。そのような方法は、造血移植拒絶のリスクを低下させるマッチについてドナーデータベースに提出されたまたは既にドナーデータベースにあるHLAシークエンシングを評価するのに有用である(すなわち、移植片対宿主病)。本開示は、移植ドナーおよびレシピエントをマッチさせるために使用されるHLAタイピングのためのDPB1発現を決定するための方法およびシステムに関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、２０２０年２月２７日に出願された米国仮出願第６２／９８２，２８６号に基づく利益および優先権を主張しており、この米国出願は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
分野
本開示は、移植ドナーおよびレシピエントをマッチさせるために使用されるＨＬＡタイピングのためのＤＰＢ１発現を決定するための方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
非血縁ドナーからの造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）は、様々な血液障害を治癒することができるが、高レベルのドナー－レシピエントＨＬＡ適合性が成功のために重要である。現在、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＲＢ１、ＤＲＢ３およびＤＱＢ１対立遺伝子のマッチングが、絶対的基準である。ＨＬＡ－ＤＰＢ１も同様に考慮されることが多いが、他のＨＬＡ遺伝子からの遺伝的距離は、この遺伝子座における頻繁なミスマッチをもたらす。しかしながら、ミスマッチした場合、ＨＬＡ－ＤＰＢ１発現レベルは、造血幹細胞移植において重要な役割を果たし得る。研究により、ＨＬＡ－ＤＰＢ１についての発現レベルのミスマッチを有するドナーおよびレシピエントは、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を発症する可能性がより高いことが示されている。
【０００４】
特に、ＨＬＡ－ＤＰＢ１の発現レベルは、ＤＰＢ１の３’非翻訳領域（ＵｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄＲｅｇｉｏｎ：ＵＴＲ）に位置するＡ→Ｇ一塩基多型（ＳｉｎｇｌｅＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ：ＳＮＰ）、ｒｓ９２７７５３４と相関し得ることが見出された（Ｔｈｏｍａｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、８６：６９７９－８５（２０１２））。「Ａ」対立遺伝子は弱いＤＰＢ１発現に関連し、「Ｇ」対立遺伝子は強いＤＰＢ１発現に関連する（Ｐｅｔｅｒｓｄｏｒｆら、ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７３：５９９－６０９（２０１５））。研究は、ｒｓ９２７７５３４Ａ→Ｇ多型がＤＰＢ１エクソン３の７つの特異的ヌクレオチドのバリアントに密接に連鎖（ｌｉｎｋ）されていることを示す（例えば、Ｓｃｈｏｎｅら、ＨｕｍａｎＩｍｍｕｎｏｌ．、７９：２０－２７（２０１８）を参照されたい）。
【０００５】
ＨＬＡ－ＤＰＢ１ミスマッチに関連するＧｖＨＤのリスクは、ＨＬＡ－ＤＰＢ１ｒｓ９２７７５３４発現マーカーによって影響される。低発現対立遺伝子（ｒｓ２７７５３４Ａ）を有するドナーからのＨＬＡ－ＤＰＢ１ミスマッチ移植（例えば、エクソン２のミスマッチまたは他のミスマッチ）のレシピエントでは、高強発現対立遺伝子を有するレシピエントは急性ＧｖＨＤのリスクが高い（Ｐｅｔｅｒｓｄｏｒｆら、（２０１５））。しかしながら、ｒｓ９２７７５３４を含有する３’ＵＴＲは、ＨＬＡ－ＤＰＢ１についての日常的な遺伝子型判定アッセイによって現在網羅されておらず、発現アッセイは日常的に行われていない。
したがって、適切なドナー：レシピエント対を同定するための手段として配列決定されたサンプルについてＨＳＣＴ移植患者のＤＰＢ１発現を特徴付ける方法を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Ｔｈｏｍａｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、８６：６９７９－８５（２０１２）
Ｐｅｔｅｒｓｄｏｒｆら、ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７３：５９９－６０９（２０１５）
Ｓｃｈｏｎｅら、ＨｕｍａｎＩｍｍｕｎｏｌ．、７９：２０－２７（２０１８）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示の実施形態は、ＤＰＢ１発現レベルを予測するためにロングリード配列データを分析するための方法およびシステムを含む。特定の実施形態では、方法およびシステムはコンピュータ実装される。本開示の方法および／またはシステムの実施のためのコンピュータプログラム製品も開示される。１つの実施形態では、開示される方法およびシステムは、ＨＳＣＴドナー－レシピエント適合性を決定するために有用である。方法およびシステムは、ｒｓ９２７７５３４の配列の決定またはｍＲＮＡもしくはタンパク質レベルとしてのＤＰＢ１発現の測定を必要としない。
【０００８】
例えば、１つの実施形態では、対象におけるＤＰＢ１発現レベルを予測するために対象由来の配列データを分析するためのコンピュータ実装方法であって、
（ａ）ロングリードシークエンサーを使用して、対象のサンプルからクエリ核酸配列を得るコンピュータ実装工程と、
（ｂ）コンピュータ実装アラインメントプログラムを使用して、対象からのクエリ核酸配列を参照核酸配列にアラインメントするコンピュータ実装工程であって、参照核酸配列およびクエリ核酸配列が、ＤＰＢ１の少なくともエクソン３についてのロングリード配列データを含む、アラインメントするコンピュータ実装工程と、
（ｂ）コンピュータ実装アルゴリズムを使用して、アラインメントされたクエリ核酸配列および参照核酸配列に基づいて、クエリ核酸配列が低レベルのＤＰＢ１発現または高レベルのＤＰＢＩ発現の特徴的な配列を有するかどうかを同定するコンピュータ実装工程と、を含み、同定するコンピュータ実装工程が、
（ｉ）アラインメントされたクエリ核酸配列内のヌクレオチドと参照核酸配列とを比較して、クエリ核酸配列と参照核酸配列との間の差異を同定することと、
（ｉｉ）クエリ配列核酸配列と参照核酸配列との間の同定された差異に基づいて、ＤＰＢ１のエクソン３中の規定された位置における参照核酸配列と比較したときのクエリ核酸配列に対するヌクレオチドの同一性を決定することと、
（ｉｉｉ）エクソン３中の規定された位置におけるクエリ核酸配列に対するヌクレオチドの同一性に基づいて、クエリ配列が弱発現モチーフに特徴的な配列もしくは強発現モチーフに特徴的な配列を示すか、またはどちらでもないことを決定することと、
（ｉｖ）クエリ核酸配列が弱発現モチーフに特徴的な配列を示す場合、対象をＤＰＢ１の発現レベルが低いと同定すること、またはクエリ核酸配列が強発現モチーフに特徴的な配列を示す場合、対象をＤＰＢ１の発現レベルが高いと同定することと、を含む、コンピュータ実装方法が提供される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるデータプロセッサと、１またはそれを超えるデータプロセッサ上で実行されると、１またはそれを超えるデータプロセッサに、本明細書に開示される１またはそれを超える方法またはプロセスの一部または全部を実行させる命令を含む非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、を含むシステムが提供される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、非一時的機械可読記憶媒体に有形に具現化され、１またはそれを超えるデータプロセッサに、本明細書に開示された１またはそれを超える方法の一部または全部を実行させるように構成された命令を含むコンピュータプログラム製品が提供される。
（【００１１】以降は省略されています）

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