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公開番号2025114641
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-05
出願番号2025074298,2023019709
出願日2025-04-28,2017-11-22
発明の名称抗体-薬物コンジュゲートのためのペプチド含有リンカー
出願人メルサナセラピューティクスインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 47/65 20170101AFI20250729BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】生分解性であり、生体適合性であり、かつ高い薬物ロードおよび標的抗原への強い結合を示す、ターゲティング部分-薬物コンジュゲートを提供する。
【解決手段】ターゲティング部分とターゲティング部分に共有結合した1つまたは複数のリンカー-薬物部分とを含むコンジュゲートであって、各リンカー-薬物部分は、多官能性リンカーを含み、多官能性リンカーは、各薬物ユニットについての放出可能アセンブリユニットを介して、ターゲティング部分を1つまたは複数の薬物ユニットへ連結し、かつ、各リンカー-薬物部分の薬物ユニットへ親水基を連結し、放出可能アセンブリユニットは、ターゲティング部分によって標的とされる標的部位の近くで遊離薬物を放出することができ、かつ、多官能性リンカーは、ターゲティング部分と親水基との間にペプチド部分を含み、ペプチド部分は、少なくとも2個のアミノ酸を含む、コンジュゲートである。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
ターゲティング部分とターゲティング部分に共有結合した1つまたは複数のリンカー-薬物部分とを含むコンジュゲートであって、
各リンカー-薬物部分は、多官能性リンカーを含み、多官能性リンカーは、各薬物ユニットについての放出可能アセンブリユニットを介して、ターゲティング部分を1つまたは複数の薬物ユニットへ連結し、かつ、各リンカー-薬物部分の薬物ユニットへ親水基を連結し、放出可能アセンブリユニットは、ターゲティング部分によって標的とされる標的部位の近くで遊離薬物を放出することができ、かつ、
多官能性リンカーは、ターゲティング部分と親水基との間にペプチド部分を含み、ペプチド部分は、少なくとも2個のアミノ酸を含む、
コンジュゲート。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
ターゲティング部分がタンパク質ベースの認識分子（protein based recognition-molecule, PBRM）である、請求項1に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
PBRMが抗体または抗体断片である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
ペプチド部分が3～約10個のアミノ酸を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
ペプチド部分が少なくとも4個のアミノ酸または少なくとも5個のアミノ酸を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
親水基が、ポリアルコールもしくはその誘導体、ポリエーテルもしくはその誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
親水基がアミノポリアルコールを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
アミノポリアルコールが、
TIFF
2025114641000358.tif
6
128
であり、ここで、
n
1
は、0～約6の整数であり；
各R
58
は、独立して、水素またはC
1～8
アルキルであり；
R
60
は、結合、C
1～6
アルキルリンカー、または-CHR
59
-であり、ここで、R
59
は、H、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
R
61
は、CH
2
OR
62
、COOR
62
、-(CH
2
)
n2
COOR
62
、または1つもしくは複数のヒドロキシルで置換されたヘテロシクロアルキルであり；かつ
R
62
は、HまたはC
1～8
アルキルであり；かつ
n
2
は、1～約5の整数である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
親水基がグルカミンを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
親水基が、
TIFF
2025114641000359.tif
25
128
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、35 USC § 119(e)の下で、2016年11月23日に出願された米国仮出願第62/425,895号および2017年10月13日に出願された同第62/572,010号の優先権および恩典を主張する。これらの出願の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 4,000 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
伝統的に、医薬品は主に、経口的に（固体丸剤および液剤として）または注射剤として投薬される小分子からなっている。過去30年間で、製剤（即ち、薬物送達の経路および／または速度を制御し、治療剤の必要とされる部位における送達を可能にする組成物）が、ますます普及し複雑化している。それにもかかわらず、新たな処置の開発、ならびにそれらを施すための機構に関する多くの問題および課題は対処されないままである。例えば、多くの薬物は一般的に、それらが体内の望ましい標的に到達する前に部分的分解にさらされるか、もしくは標的以外の組織中に蓄積するかのいずれかのために、または両方のために、限定された、さもなければ低減された効力および治療効果を示す。
【０００３】
従って、薬物送達システムの分野における一つの目的は、生理学的もしくは化学的機構のいずれか、または両方を利用して、薬物を安定させ、治療剤のインビボ移送を制御することができるシステムを通じて、体の特異的に標的とされる領域へ医薬を完全な状態で送達することである。
【０００４】
抗体-薬物コンジュゲートは、標的特異的治療剤として開発された。様々ながん細胞表面抗原に対する抗体が、微小管（例えば、マイタンシノイド類、アウリスタチン類、およびタキサン類；例えば、米国特許第5,208,020号（特許文献1）；同第5,416,064号（特許文献2）；同第6,333,410号（特許文献3）；同第6,441,163号（特許文献4）；同第6,340,701号（特許文献5）；同第6,372,738号（特許文献6）；同第6,436,931号（特許文献7）；同第6,596,757号（特許文献8）；および同第7,276,497号（特許文献9）を参照のこと）；DNA（例えば、カリケアマイシン、ドキソルビシン、およびCC-1065アナログ；例えば、米国特許第5,475,092号（特許文献10）；同第5,585,499号（特許文献11）；同第5,846,545号（特許文献12）；同第6,534,660号（特許文献13）；同第6,756,397号（特許文献14）；および同第6,630,579号（特許文献15）を参照のこと）のような様々な必須の細胞標的を阻害する種々の細胞傷害剤とコンジュゲートされた。これらの細胞傷害性薬物のいくつかとの抗体コンジュゲートは、がん療法のための病院において積極的に研究されている（例えば、Ricart, A. D., and Tolcher, A. W., 2007, Nature Clinical Practice, 4, 245-255（非特許文献1）; Krop et al., 2010, J. Clin. Oncol., 28, 2698-2704（非特許文献2）を参照のこと）。しかし、既存の抗体-薬物コンジュゲートはいくつかの制限を示した。主要な制限は、標的とする抗原の数が限定されていること、ならびにメトトレキサート、ダウノルビシン、マイタンシノイド類、タキサン類、およびビンクリスチンのようながん薬物の細胞傷害性が比較的穏やかであることに起因して、標的部位へ十分な濃度の薬物を送達することができないことである。有意な細胞傷害性の達成への一つのアプローチは、大量の薬物分子を抗体へ直接的または間接的に連結することである。しかし、そのような大きく修飾された抗体はしばしば、標的抗原への結合が損なわれ、かつ／または血流からの速いインビボクリアランスを示す。従って、薬物について最大の細胞傷害性が達成されるように、十分な濃度の薬物を標的へ送達する能力を改善する必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
米国特許第5,208,020号
米国特許第5,416,064号
米国特許第6,333,410号
米国特許第6,441,163号
米国特許第6,340,701号
米国特許第6,372,738号
米国特許第6,436,931号
米国特許第6,596,757号
米国特許第7,276,497号
米国特許第5,475,092号
米国特許第5,585,499号
米国特許第5,846,545号
米国特許第6,534,660号
米国特許第6,756,397号
米国特許第6,630,579号
【非特許文献】
【０００６】
Ricart, A. D., and Tolcher, A. W., 2007, Nature Clinical Practice, 4, 245-255
Krop et al., 2010, J. Clin. Oncol., 28, 2698-2704
【発明の概要】
【０００７】
概要
本開示は、生分解性であり、生体適合性であり、かつ高い薬物ロードおよび標的抗原への強い結合を示す、ターゲティング部分-薬物コンジュゲートを特徴とする。例えば、ターゲティング部分は、タンパク質ベースの認識分子（protein based recognition-molecule, PBRM）である。本開示はまた、PBRM、薬物、または両方とコンジュゲートさせてターゲティング部分-薬物コンジュゲートを得るために有用なペプチド含有スキャフォールドを特徴とする。
【０００８】
一局面において、本開示は、ターゲティング部分とターゲティング部分に共有結合した1つまたは複数のリンカー-薬物部分とを含むコンジュゲートであって、
各リンカー-薬物部分は、多官能性リンカーを含み、多官能性リンカーは、各薬物ユニットについての放出可能アセンブリユニットを介して、ターゲティング部分を1つまたは複数の薬物ユニットへ連結し、かつ、各リンカー-薬物部分の薬物ユニットへ親水基を連結し、
放出可能アセンブリユニットは、ターゲティング部分によって標的とされる標的部位の近くで遊離薬物を放出することができ、かつ
多官能性リンカーは、ターゲティング部分と親水基との間にペプチド部分を含み、ペプチド部分は、少なくとも2個のアミノ酸を含む、
コンジュゲートに関する。
【０００９】
別の局面において、本開示は、ターゲティング部分とターゲティング部分に共有結合した1つまたは複数のリンカー-薬物部分とを含むコンジュゲートであって、
各リンカー-薬物部分は、多官能性リンカーを含み、多官能性リンカーは、各薬物ユニットについての放出可能アセンブリユニットを介して、ターゲティング部分を1つまたは複数の薬物ユニットへ連結し、かつ、各リンカー-薬物部分の薬物ユニットへポリアルコールまたはその誘導体を連結し、
放出可能アセンブリユニットは、ターゲティング部分によって標的とされる標的部位の近くで遊離薬物を放出することができる、
コンジュゲートに関する。
【００１０】
本開示はまた、式(I)のコンジュゲートに関する：
TIFF
2025114641000002.tif
43
128
式中、
a
1
は、0～1の整数であり；
a
2
は、1～3の整数であり；
a
3
は、0～1の整数であり；
a
4
は、1～約5の整数であり；
a
5
は、1～3の整数であり；
d
13
は、1～約14の整数であり；
PBRMは、タンパク質ベースの認識分子を意味し；
L
P’
は、PBRMをM
P
へ連結する二価リンカー部分であり；その対応する一価部分L
P
は、PBRMの官能基と共有結合を形成することができる官能基W
P
を含有し；
M
P
は、ストレッチャーユニットであり；
L
M
は、結合、または三価もしくは四価リンカーであり、L
M
が結合である場合、a
2
は1であり、L
M
が三価リンカーである場合、a
2
は2であり、またはL
M
が四価リンカーである場合、a
2
は3であり；
L
3
は、カルボニル含有部分であり；
M
A
は、少なくとも2個のアミノ酸を含有するペプチド部分を含み；
T
1
は親水基であり、かつ、T
1
とM
A
の間の
TIFF
2025114641000003.tif
12
128
は、T
1
およびM
A
の直接的または間接的接続を意味し；
Dの各出現は、独立して、≦約5 kDaの分子量を有する治療剤であり；かつ
L
D
の各出現は、独立して、DをM
A
へ連結する二価リンカー部分であり、かつ少なくとも1つの開裂可能結合を含み、そして、結合が破壊されるとDがその意図される治療効果についての活性形態で放出される。
（【００１１】以降は省略されています）

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