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公開番号2025106397
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025062075,2022573408
出願日2025-04-03,2021-05-28
発明の名称レナラーゼアゴニスト活性を有する安定なペプチド
出願人ベッソールファルマ、エルエルシー
代理人個人,個人,個人
主分類C12N 9/06 20060101AFI20250708BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】レナラーゼアゴニスト活性を有し、SARS-CoV-2に関係するものを含むAKI及びAPなどの疾患を処置するのに有用な安定なペプチドの提供。
【解決手段】R-X²²⁰-Ile²²¹-Arg²²²-Phe²²³-Val²³⁴-Ser²²⁵-Ile²²⁶-Asp²²⁷-Asn²²⁸-Lys²²⁹-R’を含むペプチドであって、上付き文字はレナラーゼA鎖(1～342)内の位置を表し、RはAc-Ala-Gly-Thr-、Ac-Gly-Thr-、Ac-Thr-、Ac-、Ac-Z、H-、H-Z、B-Z-及びBから選択され、ZはレナラーゼA鎖の205～219位のアミノ酸残基の1以上から選択され、R’は-NH₂、Z’-NH₂、-B及びZ’-Bから選択され、Z’は前記レナラーゼA鎖の230～253位のアミノ酸残基の1以上から選択され、BはPEG又はビス-PEGであり、Xは、アミノ酸残基である、ペプチド。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
Ｒ－Ｘ
２２０
－Ｉｌｅ
２２１
－Ａｒｇ
２２２
－Ｐｈｅ
２２３
－Ｖａｌ
２３４
－Ｓｅｒ
２２５
－Ｉｌｅ
２２６
－Ａｓｐ
２２７
－Ａｓｎ
２２８
－Ｌｙｓ
２２９
－Ｒ’を含むペプチドであって、
上付き文字はレナラーゼＡ鎖（１～３４２）内の位置を表し、ＲはＡｃ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－、Ａｃ－Ｚ、Ｈ－、Ｈ－Ｚ、Ｂ－Ｚ－及びＢから選択され、Ｚは前記レナラーゼＡ鎖の２０５～２１９位のアミノ酸残基の１以上から選択され、Ｒ’は－ＮＨ
２
、Ｚ’－ＮＨ
２
、－Ｂ及びＺ’－Ｂから選択され、Ｚ’は前記レナラーゼＡ鎖の２３０～２５３位のアミノ酸残基の１以上から選択され、ＢはＰＥＧ又はビス－ＰＥＧであり、Ｘは、アミノ酸残基であって、
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2025106397000011.jpg
21
104
上記式中、Ｒ
１
及びＲ
２
は、独立して、Ｈ、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ
１
～Ｃ
８
のｎ－アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ
３
～Ｃ
８
の分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ
４
～Ｃ
８
の二分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、構造的に実現可能なすべての立体異性的なものを含むＣ
３
～Ｃ
６
シクロアルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換されるＣＨ
２
－Ｃ
３
～Ｃ
６
シクロアルキルであり、Ｒ
１
及びＲ
２
は、任意選択的にメチル若しくはヒドロキシル又はその両方によって任意の位置で置換される（ＣＨ
２
）
ｎ
として相互に連結されていてもよく、ｎは２、３、４又は５である、アミノ酸の残基と、
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2025106397000012.jpg
16
97
上記式中、Ｙは、アミノ基に結合している炭素がメチルによってのみ置換され得るという条件で任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、ｎは２、３、４又は５である（ＣＨ
２
）
ｎ
、アミノ基に結合している炭素はメチル基によってのみ置換され得るという条件で任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、構造的に実現可能なすべてのジアステレオ異性的なものを含むシス－若しくはトランス－１，２－シクロプロパンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロブタンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロブタンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロペンタンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロペンタンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロヘキサンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロヘキサンジイル又はシス－若しくはトランス－１，４－シクロヘキサンジイルである、アミノ酸の残基と、
から選択される、ペプチド。
続きを表示（約 2,100 文字）【請求項２】
Ｒ－Ｌｙｓ
２０５
－Ｉｌｅ
２０６
－Ａｓｐ
２０７
－Ｖａｌ
２０８
－Ｐｒｏ
２０９
－Ｔｒｐ
２１０
－Ａｌａ
２１１
－Ｇｌｙ
２１２
－Ｇｌｎ
２１３
－Ｔｙｒ
２１４
－Ｉｌｅ
２１５
－Ｔｈｒ
２１６
－Ｓｅｒ
２１７
－Ａｓｎ
２１８
－Ｐｒｏ
２１９
－Ｘ
２２０
－Ｉｌｅ
２２１
－Ａｒｇ
２２２
－Ｐｈｅ
２２３
－Ｖａｌ
２３４
－Ｓｅｒ
２２５
－Ｉｌｅ
２２６
－Ａｓｐ
２２７
－Ａｓｎ
２２８
－Ｌｙｓ
２２９
－Ｌｙｓ
２３０
－Ａｒｇ
２３１
－Ａｓｎ
２３２
－Ｉｌｅ
２３３
－Ｇｌｕ
２３４
－Ｓｅｒ
２３５
－Ｓｅｒ
２３６
－Ｇｌｕ
２３７
－Ｉｌｅ
２３８
－Ｇｌｙ
２３９
－Ｐｒｏ
２４０
－Ｓｅｒ
２４１
－Ｌｅｕ
２４２
－Ｖａｌ
２４３
－Ｉｌｅ
２４４
－Ｈｉｓ
２４５
－Ｔｈｒ
２４６
－Ｔｈｒ
２４７
－Ｖａｌ
２４８
－Ｐｒｏ
２４９
－Ｐｈｅ
２５０
－Ｇｌｙ
２５１
－Ｖａｌ
２５２
－Ｔｈｒ
２５３
－Ｒ’であって、Ｒが、Ａｃ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－、Ｈ－、ＰＥＧ及びビス－ＰＥＧから選択され、Ｒ’が、－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－ＮＨ
２
【請求項３】
ＲはＡｃ－である、請求項２に記載のペプチド。
【請求項４】
Ｒ’は－ＮＨ
２
である、請求項３に記載のペプチド。
【請求項５】
Ｘ
２２０
はＡｌａである、請求項４に記載のペプチド。
【請求項６】
［Ａｌａ
２２０
］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２５３）－ＮＨ
２
である請求項１に記載のペプチド。
【請求項７】
Ｒ－Ｌｙｓ
２０５
－Ｉｌｅ
２０６
－Ａｓｐ
２０７
－Ｖａｌ
２０８
－Ｐｒｏ
２０９
－Ｔｒｐ
２１０
－Ａｌａ
２１１
－Ｇｌｙ
２１２
－Ｇｌｎ
２１３
－Ｔｙｒ
２１４
－Ｉｌｅ
２１５
－Ｔｈｒ
２１６
－Ｓｅｒ
２１７
－Ａｓｎ
２１８
－Ｐｒｏ
２１９
－Ｘ
２２０
－Ｉｌｅ
２２１
－Ａｒｇ
２２２
－Ｐｈｅ
２２３
－Ｖａｌ
２３４
－Ｓｅｒ
２２５
－Ｉｌｅ
２２６
－Ａｓｐ
２２７
－Ａｓｎ
２２８
－Ｌｙｓ
２２９
－Ｌｙｓ
２３０
－Ａｒｇ
２３１
－Ａｓｎ
２３２
－Ｉｌｅ
２３３
－Ｇｌｕ
２３４
－Ｓｅｒ
２３５
－Ｓｅｒ
２３６
－Ｇｌｕ
２３７
－Ｉｌｅ
２３８
－Ｇｌｙ
２３９
－Ｐｒｏ
２４０
－Ｒ’である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項８】
Ｒは、Ａｃ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－又はＨ－を表す、請求項７に記載のペプチド。
【請求項９】
Ｒは、５００～２００００ａｍｕの平均分子量を有するポリ（エチレン）グリコール［ＰＥＧ］又はビス－ポリ（エチレン）グリコール［ビス－ＰＥＧ］の直鎖を表す、請求項７に記載のペプチド。
【請求項１０】
Ｒ’は、－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－ＮＨ
２
、－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－ＮＨ
２
、－Ｓｅｒ－ＮＨ
２
、－ＮＨ
２
又は－ＯＨを表す、請求項７に記載のペプチド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列リストの相互参照
２０２１年５月２１日に作成され、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して出願と同時に電子的に提出されたサイズが７０ｋｂの名称「８７１２－０００１ＷＯＳＥＱＵＥＮＣＥＬＩＳＴＩＮＧ＿ｓｅｑ＿ＳＴ２５」の配列リストのＡＳＣＩＩテキストファイルの内容が、その全体において参照によりここに取り込まれる。
続きを表示（約 2,400 文字）【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／０３２０５５号の優先権を主張し、その全体において参照によりここに取り込まれる。
【０００３】
本開示は、組織保護活性を示し、急性腎臓損傷又は急性膵損傷などの腎臓又は膵臓の疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関連し又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により悪化した腎疾患又は膵損傷を処置するのに有用な安定なペプチドに関する。
【背景技術】
【０００４】
以下の検討は、単に読者の本開示の理解を補助するように提供され、その先行技術を説明又は構成するようには認められない。
【０００５】
レナラーゼ（ＲＮＬＳ）は、腎臓によって分泌され、複数の生物学的機能を有する。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４及び特許文献５（国際特許出願第ＵＳ１８／６７６０８号）を参照し、それらはここに完全に再現されるようにそれらの全体においてここに取り込まれる。組換え又は生物学的に単離されたレナラーゼの投与は、上述の特許文献４及び非特許文献１に記載されるように、特定の疾患及び状態を処置することが示されている。ＲＮＬＳは、細胞シグナル伝達機構によるそのオキシダーゼ機能と関係なく急性腎臓損傷を予防することが示されている（非特許文献１）。
【０００６】
急性腎臓損傷（ＡＫＩ）及び急性膵炎（ＡＰ）は、それぞれ、入院したＣＯＶＩＤ－１９患者の少なくとも１／３及び１／５に見られ、重症疾患ではより多く発生する。レナラーゼ（ＲＮＬＳ）は、細胞生存を強力に増加させ、炎症を減少させて、ＡＫＩなどの腎疾患及び／又はＡＰを処置する固有の循環型タンパク質である。
【０００７】
しかし、レナラーゼ鎖Ａ全体の合成及び投与は煩雑及び高価であり、オキシダーゼ機能及び細胞シグナル伝達機能の双方による複雑な薬理特性をもたらし得る（非特許文献１）。特に細胞シグナル伝達組織修復機能を有するレナラーゼアゴニスト活性を示す安定な合成ペプチドが、強く望まれる。本開示は、そのようなペプチドを提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
米国特許第７７０００９５号明細書
米国特許第７８５８０８４号明細書
米国特許第７９３２０６７号明細書
米国特許第１００６６０２５号明細書
国際公開第２０１９／１３３６６５号
【非特許文献】
【０００９】
Ｗａｎｇ他、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１４年６月、２５（６）：１２２６－１２３５
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、図１に示すレナラーゼ鎖Ａ（１～３４２）（配列番号１）に由来する新規のペプチドに関する。ペプチドは、
＜化学式１＞
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2025106397000001.jpg
21
112
と、
＜化学式２＞
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2025106397000002.jpg
16
109
と、から選択されるアミノ酸の残基によってＣｙｓ
２２０
が置換されるレナラーゼＡ(１～３４２)の残基２２０～２２９を少なくとも含み、
化学式１においては、Ｒ
１
及びＲ
２
は、独立して、Ｈ、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ
１
～Ｃ
８
のｎ－アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ
３
～Ｃ
８
の分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ
４
～Ｃ
８
の二分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、構造的に実現可能なすべての立体異性的なものを含むＣ
３
～Ｃ
６
シクロアルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換されるＣＨ
２
－Ｃ
３
～Ｃ
６
シクロアルキルであり、Ｒ
１
及びＲ
２
は、任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって任意の位置で置換される（ＣＨ
２
）
ｎ
として相互に連結されていてもよく、ｎは２、３、４又は５であり、
化学式２においては、Ｙは、アミノ基に結合している炭素がメチル基によってのみ置換され得るという条件で任意選択的にメチル若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、ｎは２、３、４又は５である（ＣＨ
２
）
ｎ
、アミノ基に結合している炭素はメチル基によってのみ置換され得るという条件で任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、構造的に実現可能なすべてのジアステレオ異性的なものを含むシス－若しくはトランス－１，２－シクロプロパンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロブタンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロブタンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロペンタンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロペンタンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロヘキサンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロヘキサンジイル又はシス－若しくはトランス－１，４－シクロヘキサンジイルである。
（【００１１】以降は省略されています）

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