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公開番号2025106391
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025061893,2022509092
出願日2025-04-03,2020-08-11
発明の名称免疫賦活特性が減少したRNA組み合わせおよび組成物
出願人キュアバックエスイー,CureVac SE
代理人弁理士法人 HARAKENZO WORLD PATENT & TRADEMARK
主分類A61K 31/7105 20060101AFI20250708BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】免疫賦活特性が減少したRNA組み合わせおよび組成物を提供する。
【解決手段】(i)少なくとも1つの治療用RNAを含む第1の成分と、(ii)少なくとも1つのRNA感知パターン認識受容体の少なくとも1つのアンタゴニストを含む第2の成分と、を含む組み合わせに関する。さらに、少なくとも1つの治療用RNAおよび少なくとも1つのRNA感知パターン認識受容体の少なくとも1つのアンタゴニストを含む組成物が提供される。2つの成分の組み合わせは、第1の成分の免疫賦活性特性を低減し、また、投与後の発現を促進することができる。さらに、第1および第2の医学的使用、ならびに、疾患、障害または状態を治療または予防する方法が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
組合せ物であって、
前記組合せ物は、
（ｉ）少なくとも１つの治療用ＲＮＡを含む少なくとも１つの第１の成分と、
（ｉｉ）少なくとも１つのＲＮＡ感知パターン認識受容体の少なくとも１つのアンタゴニストを含む少なくとも１つの第２の成分と、
を含む、リポソーム、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、リポプレックス、および／またはナノリポソーム、好ましくは脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）であって、
前記第１の成分の少なくとも１つの治療用ＲＮＡが、コードＲＮＡから選択され、および
前記第２の成分の少なくとも１つのアンタゴニスト、好ましくは核酸、および、前記第１の成分の少なくとも１つの治療用ＲＮＡが、１つ以上の脂質と複合体化され、部分的に複合体化され、カプセル化され、部分的にカプセル化され、または会合している、組合せ物。
続きを表示（約 3,400 文字）【請求項２】
前記少なくとも１つのＲＮＡ感知パターン認識受容体が、ＲＮＡアゴニストの結合時にサイトカインを誘導する、
および／または、
前記少なくとも１つのＲＮＡ感知パターン認識受容体が、ＲＮＡアゴニストの結合時に翻訳を阻害する、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
前記第２の成分の少なくとも１つのアンタゴニストが、ＲＮＡアゴニストの結合時に、前記少なくとも１つのＲＮＡ感知パターン認識受容体によるサイトカイン誘導を低減し、および／または、ＲＮＡアゴニストの結合時に、前記少なくとも１つのＲＮＡ感知パターン認識受容体による翻訳阻害を低減する、
および／または、
前記第１の成分の少なくとも１つの治療用ＲＮＡと、前記第２の成分の少なくとも１つのＲＮＡ感知パターン認識受容体の少なくとも１つのアンタゴニストとの組み合わせの投与が、前記第２の成分の少なくとも１つのＲＮＡ感知パターン認識受容体の少なくとも１つのアンタゴニストと組み合わせることなく前記第１の成分の少なくとも１つの治療用ＲＮＡを投与することと比較して、先天性免疫応答の低減をもたらす、請求項１または２に記載の組合せ物。
【請求項４】
前記少なくとも１つのＲＮＡ感知パターン認識受容体が、単一鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）の受容体および／または二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）の受容体である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項５】
少なくとも１つのＲＮＡ感知パターン認識受容体が、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、レチノイン酸誘導性遺伝子－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、ＮＯＤ様受容体、ＰＫＲ、ＯＡＳ、ＳＡＭＨＤ１、ＡＤＡＲ１、ＩＦＩＴ１および／またはＩＦＩＴ５から選択され、
好ましくは、前記少なくとも１つのＴｏｌｌ様受容体が、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９から選択され、
より好ましくは、少なくとも１つのＴｏｌｌ様受容体が、ＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９から選択され、最も好ましくはＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８から選択され、
および
任意選択で、
前記レチノイン酸誘導性遺伝子－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）が、ＲＩＧ－１、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、ｃＧＡＳ、ＡＩＭ２、ＮＬＲＰ３、ＮＯＤ２、好ましくはＲＩＧ１および／またはＭＤＡ５から選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項６】
前記第２の成分の少なくとも１つのアンタゴニストが核酸であり、好ましくは、単一鎖核酸である、
および／または、
前記第２の成分の核酸が、ＤＮＡヌクレオチド、ＲＮＡヌクレオチド、ＰＮＡヌクレオチド、および／またはＬＮＡヌクレオチド、またはこれらのいずれかの類縁体もしくは誘導体から選択されるヌクレオチドを含むか、またはこれらからなる、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項７】
第２の成分の核酸が、少なくとも１つの修飾ヌクレオチドおよび／または少なくとも１つのヌクレオチド類縁体もしくはヌクレオチド誘導体を含み、
前記少なくとも１つの修飾ヌクレオチドおよび／または少なくとも１つのヌクレオチド類縁体が、好ましくは、骨格修飾ヌクレオチド、糖修飾ヌクレオチドおよび／または塩基修飾ヌクレオチド、またはそれらの任意の組み合わせから選択され、
より好ましくは、少なくとも１つの修飾ヌクレオチドおよび／または少なくとも１つのヌクレオチド類縁体が、１－メチルアデノシン、２－メチルアデノシン、Ｎ６－メチルアデノシン、２’－Ｏ－メチルアデノシン、２－メチルチオ－Ｎ６－メチルアデノシン、Ｎ６－イソペンテニルアデノシン、２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデノシン、Ｎ６－トレオニルカルバモイルアデノシン、２－メチルチオ－Ｎ６－トレオニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６－メチル－Ｎ６－トレオニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６－ヒドロキシノルバリルカルバモイルアデノシン、２－メチルチオ－Ｎ６－ヒドロキシノルバリルカルバモイルアデノシン、イノシン、３－メチルシチジン、２’－Ｏ－メチルシチジン、２－チオシチジン、Ｎ４－アセチルシチジン、リシジン、１－メチルグアノシン、７－メチルグアノシン、２’－Ｏ－メチルグアノシン、クエオシン、エポキシクエオシン、７－シアノ－７－デアザグアノシン、７－アミノメチル－７－デアザグアノシン、プソイドウリジン、ジヒドロウリジン、５－メチルウリジン、２’－Ｏ－メチルウリジン、２－チオウリジン、４－チオウリジン、５－メチル－２－チオウリジン、３－（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）ウリジン、５－ヒドロキシウリジン、５－メトキシウリジン、ウリジン５－オキシ酢酸、ウリジン５－オキシ酢酸メチルエステル、５－アミノメチル－２－チオウリジン、５－メチルアミノメチルウリジン、５－メチルアミノメチル－２－チオウリジン、５－メチルアミノメチル－２－セレノウリジン、５－カルボキシメチルアミノメチルウリジン、５－カルボキシメチルアミノメチル－２’－Ｏ－メチルウリジン、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウリジン、５－（イソペンテニルアミノメチル）ウリジン、５－（イソペンテニルアミノメチル）－２－チオウリジン、または５－（イソペンテニルアミノメチル）２’－Ｏ－メチルウリジンから選択される、請求項６に記載の組合せ物。
【請求項８】
少なくとも１つの修飾ヌクレオチドが、糖修飾ヌクレオチド、好ましくは２’リボース修飾ＲＮＡヌクレオチドであり、
より好ましくは、２’－Ｏ－メチル化ＲＮＡヌクレオチドであり、
前記２’－Ｏ－メチル化ＲＮＡヌクレオチドが、最も好ましくは、２’－Ｏ－メチル化グアノシン（Ｇｍ）、２’－Ｏ－メチル化ウラシル（Ｕｍ）、２’－Ｏ－メチル化アデノシン（Ａｍ）、２’－Ｏ－メチル化シトシン（Ｃｍ）、またはこれらのヌクレオチドのうちの任意のものの２’－Ｏ－メチル化類縁体から選択される、請求項７に記載の組合せ物。
【請求項９】
第２の成分の核酸が、少なくとも１つ以上のトリヌクレオチドＭ－Ｘ－Ｙモチーフを含み、
式中、Ｍは、Ｇｍ、Ｕｍ、またはＡｍから選択され、好ましくはＭがＧｍであり、
式中、Ｘは、Ｇ、Ａ、またはＵから選択され、好ましくはＸはＧであり、
式中、Ｙは、Ｇ、Ａ、Ｕ、Ｃ、またはジヒドロウリジンから選択され、好ましくはＹはＣであり、
および／または、
第２の成分の核酸が、式Ｉ
Ｎ
Ｗ
－Ｍ－Ｘ－Ｙ－Ｎ
Ｚ
（式Ｉ）
による核酸配列を含むか、またはそれからなり、
式中、Ｎは、独立して、Ｇ、Ａ、Ｕ、Ｃ、Ｇｍ、Ａｍ、Ｕｍ、Ｃｍ、または修飾ヌクレオチドから選択され、
式中、Ｗは、０または１～１５の整数であり、
式中、Ｚは、０または１～１５の整数であり、
式中、Ｍ、Ｘ、およびＹは、上記に規定されるように選択され、
任意選択で、
第２の成分の核酸が、式Ｉによる少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の核酸配列を含むか、またはそれらからなり、式Ｉによる少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の核酸配列の各々が、互いに同一であるか、または独立して選択され、
および／または、
第２の成分の核酸が、三リン酸基を欠く５’末端を含む、請求項６～８のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記第２の成分の核酸が、約３～約５０ヌクレオチド、約５～約２５ヌクレオチド、約５～約１５、または約５～約１０ヌクレオチド、好ましくは約５～約１５ヌクレオチドの長さを有し、
任意選択で、
前記第２の成分の核酸が、５ヌクレオチド、６ヌクレオチド、７ヌクレオチド、８ヌクレオチド、９ヌクレオチド、１０ヌクレオチド、１１ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、または１３ヌクレオチド、好ましくは９ヌクレオチドの長さを有する、請求項６～９のいずれか１項に記載の組合せ物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔序文〕
本発明は、とりわけ、（ｉ）少なくとも１つの治療用ＲＮＡを含む第１の成分と、（ｉｉ）少なくとも１つのＲＮＡ感知パターン認識受容体の少なくとも１つのアンタゴニストを含む第２の成分と、を含む組み合わせに関する。さらに、少なくとも１つの治療用ＲＮＡおよび少なくとも１つのＲＮＡ感知パターン認識受容体の少なくとも１つのアンタゴニストを含む組成物が提供される。さらに、第１および第２の医学的使用、ならびに、疾患、障害または状態を治療または予防する方法が提供される。
続きを表示（約 2,700 文字）【０００２】
ＲＮＡベースの治療薬は、例えば受動免疫療法および能動免疫療法、タンパク質置換療法、または遺伝子工学に使用することができる。したがって、治療用ＲＮＡは、多種多様な疾患、障害、または状態の治療のための高度に特異的かつ個々の治療選択肢を提供する可能性を有する。
【０００３】
ワクチンとして使用される他に、ＲＮＡ分子はまた、患者において、欠失または変異タンパク質（例えば、増殖因子または酵素）を置換するための例えばタンパク質置換治療のためのような、置換治療のための治療剤として使用され得る。しかし、安全で有効なＲＮＡベースの置換療法の開発の成功は、ワクチンと比較して異なる前提条件に基づいている。タンパク質置換療法のためにＲＮＡをコード化する場合、治療用コード化ＲＮＡは、治療対象患者における炎症を回避するために、先天性免疫系の発現量および持続時間および最小限の刺激の観点から、目的のタンパク質の十分な発現を付与し、そして投与されたＲＮＡ分子およびコード化されたタンパク質に対する特異的免疫反応を回避すべきである。
【０００４】
治療用ＲＮＡの固有の免疫賦活特性はワクチンにとって望ましい特性であると考えられるが、この効果は置換療法において望ましくない合併症を引き起こす可能性がある。これは、ＲＮＡ治療薬を長期間にわたって反復投与する必要がある慢性疾患の治療に特に当てはまる。先天性免疫反応を誘導する治療用ＲＮＡの潜在的能力は、そのインビボ適用に対する限界を表し得る。
【０００５】
先天性および／または適応免疫系の免疫反応の誘導および／または増強は、多数の疾患において重要な役割を果たす。外来性または損傷関連核酸を検出するために特殊化された、いくつかの先天性免疫受容体が同定されている。核酸感知免疫受容体のこれらのグループの１つは、異なる免疫細胞サブセットおよびある種の体細胞のエンドリソソーム区画に優先的に位置するパターン認識受容体（ＰＲＲ）であるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）である。後者の受容体は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を同定するのに役立つ。ＰＰＲは病原体に対する一次防御として作用し、炎症誘導性サイトカイン、ケモカインおよびインターフェロンの産生だけでなく、Ｂ細胞およびＴ細胞を活性化することによって適応免疫の活性化および進行を制御する。ＰＰＲの中で、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は特に興味深い。３０年以上前のそれらの発見は、先天性免疫、炎症およびサイトカイン誘導の調節における知見を向上させた。核酸感知受容体の刺激は、典型的にはサイトカイン（例えば、Ｉ型インターフェロン）およびケモカインを誘導して、隣接細胞に警告を発し、例えば免疫細胞を動員する。例えば、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９は、エンドサイトーシスを介して細胞に取り込まれ、エンドソームに移される核酸（例えばＲＮＡの場合）を認識する細胞内ＴＬＲである。さらなる核酸感知免疫受容体には、ＲＩＧ－Ｉファミリーのヘリカーゼ（例えば、ＲＩＧ－Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２）、ＮＯＤ様受容体、ＰＫＲ、ＯＡＳ、ＳＡＭＨＤ１、ＡＤＡＲ１、ＩＦＩＴ１および／またはＩＦＩＴ５が含まれる。
【０００６】
したがって、主にｔｏｌｌ様受容体７および８のようなＲＮＡ感知パターン認識受容体によって媒介される先天性免疫応答の誘導はＲＮＡベースの治療薬の有効性を損ない、したがって、治療効果の低下につながる可能性がある。たとえ特定のサイトカインプロファイルの誘導が予防ワクチンにとって好都合であり得るとしても、例えば熱および疾病を特徴とするＲＮＡワクチンに対する反応原性を回避しなければならない。したがって、先天性免疫応答の誘導のバランスを見出して、発熱や疾病を回避しながら適応免疫反応を支持することは、この分野の課題である。
【０００７】
当技術分野では、この問題は、修飾ＲＮＡヌクレオチドを使用することによって部分的に対処されてきた。修飾ヌクレオチドを導入することにより、治療用ＲＮＡは、インビボでの先天性免疫賦活の減少を示すことができる。しかしながら、修飾は有益なＲＮＡ結合タンパク質の動員も妨げ、したがって治療用ＲＮＡの活性、例えばタンパク質翻訳を妨げうるので、修飾ヌクレオチドを含む治療用ＲＮＡはしばしば、インビボでの発現の低下または活性の低下を示す。
【０００８】
先行技術は、修飾メッセンジャーＲＮＡ（ｍｍＲＮＡ）治療薬または遺伝子治療に使用されるＤＮＡなどの内因性および／または外因性核酸によって誘導されるＴＬＲ媒介免疫反応を阻害および／または抑制するためのＴＬＲのアンタゴニストとしての、修飾されたＣｐＧモチーフを有する免疫調節オリゴヌクレオチド（ＩＲＯ）の使用を記載する（ＷＯ２０１７１３６３９９）。非メチル化デオキシシチジン‐デオキシグアノシン（ＣｐＧ）ジヌクレオチドを含有する小型合成オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）は、ＴＬＲ９による認識を介して細菌ＤＮＡの免疫賦活活性を模倣することができる（Ｐｏｈａｒら、ＳｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｏｆＨｕｍａｎＴＬＲ９ｆｏｒＤｏｕｂｌｅＣｐＧ
ＭｏｔｉｆｓａｎｄＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅＲｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｏｆＧｅｎｏｍｉｃＤＮＡ，ＪＩｍｍｕｎｏｌＭａｒｃｈ１、２０１７、１９８（５）２０９３－２１０４およびＥｌ－Ｚａｙａｔら、Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ａｎｄ
ｔａｒｇｅｔｉｎｇ：ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗ，Ｂｕｌｌｅｔｉｎｏｆｔｈｅ
ＮａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｒｅ（２０１９）４３：１８７）。
【０００９】
上記を要約すると、治療用ＲＮＡの免疫賦活特性を低下させ、同時に、効力、例えば、そのようなＲＮＡの細胞内での翻訳能および／または適応免疫反応を誘導することを保持することは問題である。しかし、ほとんどの治療環境では、両方の特徴（減少したまたは低い免疫賦活特性、インビボでの高い翻訳速度）がＲＮＡ薬剤にとって最も重要である。
【００１０】
上記で概説した目的は、本発明の特許請求される主題によって解決される。
（【００１１】以降は省略されています）

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