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公開番号2025106333
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025052575,2021570530
出願日2025-03-26,2020-05-29
発明の名称インスリン遺伝子治療
出願人ウニベルシダッドアウトノマデバルセロナ
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 15/17 20060101AFI20250708BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】CNSの炎症を軽減し、神経新生を刺激する新たな治療アプローチを提供する。
【解決手段】神経炎症、神経変性および/もしくは認知機能低下、またはそれに関連する疾患もしくは状態の処置および/または予防に使用するための、インスリンをコードするヌクレオチド配列を含む遺伝子構築物が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
神経炎症、神経変性および／もしくは認知機能低下、またはそれに関連する疾患もしく
は状態の処置および／または予防に使用するための、インスリンをコードするヌクレオチ
ド配列を含む遺伝子構築物。
続きを表示（約 1,700 文字）【請求項２】
前記インスリンをコードするヌクレオチド配列が、ユビキタスプロモーターに作動可能
に連結されている、請求項１に記載の使用のための遺伝子構築物。
【請求項３】
前記ユビキタスプロモーターが、ＣＡＧプロモーターおよびＣＭＶプロモーターからな
る群から選択され、好ましくは、前記ユビキタスプロモーターがＣＡＧプロモーターであ
る、請求項１または２に記載の使用のための遺伝子構築物。
【請求項４】
前記遺伝子構築物が、インスリンの発現を防止したい組織で発現されるマイクロＲＮＡ
の少なくとも１つの標的配列を含み、好ましくは、前記マイクロＲＮＡの少なくとも１つ
の標的配列が、哺乳動物の心臓および／または肝臓で発現されるマイクロＲＮＡに結合す
る標的配列から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための遺伝子
構築物。
【請求項５】
前記遺伝子構築物が、肝臓で発現されるマイクロＲＮＡの少なくとも１つの標的配列お
よび心臓で発現されるマイクロＲＮＡの少なくとも１つの標的配列を含み、好ましくは、
心臓で発現されるマイクロＲＮＡの標的配列が配列番号８および１６～２０から選択され
、肝臓で発現されるマイクロＲＮＡの標的配列が配列番号７および９～１５から選択され
、より好ましくは、前記遺伝子構築物が、マイクロＲＮＡ－１２２ａの標的配列（配列番
号７）およびマイクロＲＮＡ－１の標的配列（配列番号８）を含む、請求項４に記載の使
用のための遺伝子構築物。
【請求項６】
前記インスリンをコードするヌクレオチド配列が、
（ａ）配列番号１、２または３のアミノ酸配列と少なくとも６０％の配列同一性を有す
るアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列；
（ｂ）配列番号４、５または６のヌクレオチド配列と少なくとも６０％の配列同一性を
有するヌクレオチド配列；および
（ｃ）遺伝暗号の縮重により、その配列が（ｂ）のヌクレオチド配列の配列と異なるヌ
クレオチド配列
からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための遺伝
子構築物。
【請求項７】
神経炎症、神経変性および／もしくは認知機能低下、またはそれに関連する疾患もしく
は状態の処置および／または予防に使用するための、請求項１から６のいずれか一項に定
義される遺伝子構築物を含む発現ベクター。
【請求項８】
ウイルスベクターであり、好ましくは、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス
ベクター、レトロウイルスベクター、およびレンチウイルスベクターからなる群から選択
されるウイルスベクターであり、より好ましくは、アデノ随伴ウイルスベクターである、
請求項７に記載の使用のための発現ベクター。
【請求項９】
血清型１、２、３、４、５、６、７、８、９、ｒｈ１０、ｒｈ８、Ｃｂ４、ｒｈ７４、
ＤＪ、２／５、２／１、１／２またはＡｎｃ８０のアデノ随伴ウイルスベクターであり、
好ましくは血清型１、２または９のアデノ随伴ウイルスベクターであり、より好ましくは
血清型１または９のアデノ随伴ウイルスベクターである、請求項８に記載の使用のための
発現ベクター。
【請求項１０】
神経炎症、神経変性および／もしくは認知機能低下、またはそれに関連する疾患もしく
は状態の処置および／または予防に使用するための、請求項１から６のいずれか一項に定
義される遺伝子構築物および／または請求項７から９のいずれか一項に定義される発現ベ
クターを１種または複数の薬学的に許容される成分と共に含む医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本明細書の態様は、哺乳動物、特にヒトにおける神経炎症、神経変性および／または認
知機能低下の処置に使用するためのインスリン遺伝子治療を含む医療分野に関係する。
続きを表示（約 2,500 文字）【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）、糖尿病および肥満は世界的に拡大している流行病であり、
平均余命の減少および生活の質の低下につながる（ＩＤＦＡｔｌａｓ２０１５，ｗｗ
ｗ．ｉｄｆ．ｏｒｇ；Ｍａｙｅｕｘ，Ｒ．ｅｔａｌ．２０１２，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎ
ｇＨａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．２０１２，２：ａ００６２３９）。近年のデ
ータは、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症およびインスリン抵抗性が、糖尿病および肥満だけ
でなく、ＡＤならびに認知的加齢および認知症の根底にあるその他の神経病理学的プロセ
スの共通の顕著な特徴であることを示している（ＤｅＦｅｌｉｃｅ，Ｆ．Ｇ．，２０１
３，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２３：５３１－５３９；Ｋｕｌｌｍａｎｎ，Ｓ．ｅｔ
ａｌ．２０１６，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ９６：１１６９－１２０９；Ｇｕｉｌｌｅ
ｍｏｔ－Ｌｅｇｒｉｓ，Ｏ．ｅｔａｌ．，２０１７，ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ
．４０：２３７－２５３；ＤｕｔｈｅｉｌＳ．ｅｔａｌ．２０１６，Ｎｅｕｒｏｐｓ
ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．４１：１８７４－１８８７）。
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）に到達するために鼻腔内経路を使用して組換えインスリンを投与
すると、認知障害のある個体と正常な成人の両方で記憶機能が改善されることがいくつか
の報告で示されている（Ｃｒａｆｔ，Ｓ．ｅｔａｌ．，２０１２，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒ
ｏｌ．６９：２９－３８；Ｒｅｇｅｒ，Ｍ．Ａ．ｅｔａｌ．，２００６，Ｎｅｕｒｏｂ
ｉｏｌｏｇｙｏｆａｇｉｎｇ，２７：４５１－４５８）。ＡＤのラットモデルでの長
期鼻腔内インスリン注入も、認知を改善し、タウ過剰リン酸化を減少させ、ミクログリア
活性化を弱め、神経新生を促進する（Ｇｕｏ，Ｚ．ｅｔａｌ．，２０１７，Ｓｃｉ．Ｒ
ｅｐ．７：１－１２）。
【０００４】
しかしながら、経鼻ヒトインスリンスプレーの薬物動態は不十分であり、鼻腔内インス
リン投与後、脳脊髄液（ＣＳＦ）においてインスリンのピークがあり、これは６０分後に
急速に低下する（Ｂｏｒｎ，Ｊ．，ｅｔａｌ．，２００２，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
．５（６）：５１４－５１６）。したがって、このアプローチは複数回投与が必要であり
、鼻粘膜のインスリンへの長期曝露のいくつかの局所的副作用がある（Ｓｃｈｍｉｄ，Ｖ
．ｅｔａｌ．，２０１８，ＤｉａｂｅｔｅｓＯｂｅｓＭｅｔａｂ．２０：１５６３
－１５７７）。
【０００５】
神経炎症および神経新生が認知機能低下において役割を果たすことの重要性を考えると
、既存の処置の全ての欠点を有さない、ＣＮＳの炎症を軽減し、神経新生を刺激する新た
な治療アプローチは、極めて重要であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
ＩＤＦＡｔｌａｓ２０１５，ｗｗｗ．ｉｄｆ．ｏｒｇ；Ｍａｙｅｕｘ，Ｒ．ｅｔａｌ．２０１２，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．２０１２，２：ａ００６２３９
ＤｅＦｅｌｉｃｅ，Ｆ．Ｇ．，２０１３，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２３：５３１－５３９
Ｋｕｌｌｍａｎｎ，Ｓ．ｅｔａｌ．２０１６，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ９６：１１６９－１２０９
Ｇｕｉｌｌｅｍｏｔ－Ｌｅｇｒｉｓ，Ｏ．ｅｔａｌ．，２０１７，ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ．４０：２３７－２５３
ＤｕｔｈｅｉｌＳ．ｅｔａｌ．２０１６，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．４１：１８７４－１８８７
Ｃｒａｆｔ，Ｓ．ｅｔａｌ．，２０１２，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６９：２９－３８
Ｒｅｇｅｒ，Ｍ．Ａ．ｅｔａｌ．，２００６，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙｏｆａｇｉｎｇ，２７：４５１－４５８
Ｇｕｏ，Ｚ．ｅｔａｌ．，２０１７，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．７：１－１２
Ｂｏｒｎ，Ｊ．，ｅｔａｌ．，２００２，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５（６）：５１４－５１６
Ｓｃｈｍｉｄ，Ｖ．ｅｔａｌ．，２０１８，ＤｉａｂｅｔｅｓＯｂｅｓＭｅｔａｂ．２０：１５６３－１５７７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の態様では、神経炎症、神経変性および／もしくは認知機能低下、またはそれに関
連する疾患もしくは状態の処置および／または予防に使用するための、インスリンをコー
ドするヌクレオチド配列を含む遺伝子構築物が提供される。
【０００８】
好ましい実施形態では、インスリンをコードするヌクレオチド配列が、ユビキタスプロ
モーターに作動可能に連結されている。
【０００９】
別の好ましい実施形態では、ユビキタスプロモーターが、ＣＡＧプロモーターおよびＣ
ＭＶプロモーターからなる群から選択され、好ましくは、ユビキタスプロモーターがＣＡ
Ｇプロモーターである。
【００１０】
別の好ましい実施形態では、遺伝子構築物が、インスリンの発現を防止したい組織で発
現されるマイクロＲＮＡの少なくとも１つの標的配列を含み、好ましくは、マイクロＲＮ
Ａの少なくとも１つの標的配列が、哺乳動物の心臓および／または肝臓で発現されるマイ
クロＲＮＡに結合する標的配列から選択される。
（【００１１】以降は省略されています）

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