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公開番号2025105883
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-10
出願番号2025075281,2022142626
出願日2025-04-30,2017-02-03
発明の名称放出制御及び階層化シクロデキストリン包接体ビヒクル
出願人クザップリサーチアンドデベロップメントエルエルシー,CZAP RESEARCH AND DEVELOPMENT, LLC
代理人弁理士法人朝日奈特許事務所
主分類A61K 47/69 20170101AFI20250703BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】シクロデキストリン分解活性を有する選択された酵素と一緒に送達され、シクロデキストリン内に包含物として運ばれる分子からなる送達ビヒクルを含む、生物活性剤の送達のための生化学的構築物の提供。
【解決手段】本発明は、シクロデキストリン包接体送達ビヒクルであって、シクロデキストリン包接体がシクロデキストリンを消化することができるシクロデキストリン分解活性を有する酵素と共に提供され、送達ビヒクルの標的への送達時に酵素が活性化されてゲスト分子をシクロデキストリンの空洞から放出する、シクロデキストリン包接体送達ビヒクルを提供する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
シクロデキストリン包接体送達ビヒクルであって、
空洞を有するシクロデキストリンと、
前記シクロデキストリンの前記空洞内に少なくとも部分的にゲスト分子として保持されてシクロデキストリン包接体を形成する、生物学的に活性な分子と、
前記ゲスト分子が生物学的に許容される担体内で前記シクロデキストリンによって安定して保持されている、前記シクロデキストリン包接体のための生物学的に許容される担体と、
前記ゲスト分子を保持する前記シクロデキストリンを消化することができるシクロデキストリン分解活性を有する酵素であって、前記送達ビヒクルの標的への送達時に前記シクロデキストリン分解活性が活性化されて前記ゲスト分子を前記シクロデキストリンの前記空洞から放出するように製剤化されている酵素と
を含有するシクロデキストリン包接体送達ビヒクル。
続きを表示（約 680 文字）【請求項２】
前記酵素が前記シクロデキストリン包接体と共に製剤化されている、請求項１に記載の送達ビヒクル。
【請求項３】
前記酵素が前記送達ビヒクル中に前記シクロデキストリン包接体と共に包装されており、前記送達ビヒクルがさらに前記酵素のための生化学的に許容される担体を含む、請求項１に記載の送達ビヒクル。
【請求項４】
前記標的が宿主生物である、請求項１～３のいずれか１項に記載の送達ビヒクル。
【請求項５】
前記標的が無生物の環境である、請求項１～３のいずれか１項に記載の送達ビヒクル。
【請求項６】
前記酵素が、アミラーゼ、シクロデキストリナーゼ、マルトジェニックアミラーゼ又はネオプルラナーゼである、請求項１～４のいずれか１項に記載の送達ビヒクル。
【請求項７】
前記アミラーゼが、哺乳動物の唾液アミラーゼ、哺乳動物の膵臓アミラーゼ又は微生物のアミラーゼである、請求項６に記載の送達ビヒクル。
【請求項８】
前記シクロデキストリナーゼが微生物のシクロデキストリナーゼである、請求項６に記載の送達ビヒクル。
【請求項９】
前記シクロデキストリンが疎水性のアルキル化シクロデキストリンである、請求項１～８のいずれか１項に記載の送達ビヒクル。
【請求項１０】
前記シクロデキストリンが混合メチル化／エチル化シクロデキストリンである、請求項１～９のいずれか１項に記載の送達ビヒクル。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロデキストリン分解活性を有する選択された酵素と一緒に送達され、シクロデキストリン内に包含物として運ばれる分子からなる送達ビヒクルを含む、生物活性剤の送達のための生化学的構築物の分野にある。
続きを表示（約 3,900 文字）【背景技術】
【０００２】
シクロデキストリンは、非還元性環状グルコースオリゴ糖であり、しばしばデンプンがシクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼ（E.C. 2.4.1.19；ＣＧＴａｓｅ）で触媒分解された生成物である。シクロデキストリンは、１，４－グルコシド結合によって環内に結合された６、７又は８個のＤ－グルコピラノシル残基を有する３つの一般的なシクロデキストリン（それぞれ、α－、β－及びγ－シクロデキストリン）含む、種々の構造を有し得る（参照：Saenger et al., Chem. Rev. 98(1998) 1787-1802）。シクロデキストリンの円錐台形状は空洞又は内腔を形成し、その空洞はグルコース単位の数に応じた異なる直径を有する。選択されたシクロデキストリン（ＣＤ）の構造の等級を表１に示す。シクロマルトノナオース（δ－ＣＤ）及びシクロマルトデカオース（ε－ＣＤ）等のより大きなシクロデキストリン、並びに種々のシクロデキストリンに基づく超分子構造も可能である（参照：Zhang and Ma, Adv Drug Deliv Rev. 2013 Aug; 65(9): 1215-33）。
【０００３】
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【０００４】
シクロデキストリンは、一般に両親媒性であり、２－ＯＨ及び３－ＯＨを提示する内腔の広い縁部と、６－ＯＨを提示する狭い縁部とを有する。これらの親水性の水酸基は従って内腔の外側にあるのに対して、内側の表面は一般に疎水性であり、内側の表面に沿ってアノメリック酸素原子及びＣ３－ＨとＣ５－Ｈの水素原子が並んでいる。水溶液中では、この疎水性の内腔は、水分子、例えば約３（α－ＣＤ）、７（β－ＣＤ）又は９（γ－ＣＤ）の僅かに保持され、しかし低エントロピーであり、相対的に容易に置換可能な水分子を含むことができる。その他、親水性のシクロデキストリンは、ＣＤの内腔の内部で又は部分的に内部で、１つ以上の適切な大きさの分子と結合し、保持して、シクロデキストリン包含体又は包接体を形成することができる。例えば、脂溶性の薬物等の薬物を含む、非極性の脂肪族化合物及び芳香族化合物を結合することができ、通常は疎水性の化合物の水溶性を増加させ、又は特定の食品添加物における臭気又は味等の望ましくない特性を最小化することできる。この理由から、シクロデキストリン包接は、医薬品、食品及び化粧品の分野で広く使用されている（参照：Hedges, Chem. Rev. 98(1998) 2035-2044)。シクロデキストリンは、例えば、医薬化合物と疎水性のシクロデキストリン誘導体との包接体等の様々な持続放出医薬製剤に使用されている（ＵＳ４８６９９０４）。
【０００５】
例えば、シクロデキストリンの包接特異性、物理的及び化学的特性を改変するために、様々な方法でシクロデキストリンを化学的に修飾することができる。例えば、ＣＤのヒドロキシル基を誘導体化することができる。例えば、多数の医薬品に、２つの改変ＣＤ：β－ＣＤのポリアニオン性の可変的に置換されたスルホブチルエーテル体であるＳＢＥ－β－ＣＤ、すなわちＣａｐｔｉｓｏｌ、及びＪａｎｓｓｅｎによって商業的に開発された改変ＣＤであるＨＰ－β－ＣＤが、使用されている。更なるＣＤ誘導体には、γ－ＣＤの６－ヒドロキシル基がカルボキシチオアセテートエーテル結合及びヒドロキシブテニル－β－ＣＤによって置換されているＳｕｇａｍｍａｄｅｘ、すなわちＯｒｇ－２５９６９が含まれる。シクロデキストリンの別の形態には、２，６－ジ－Ｏ－メチル－β－ＣＤ（ＤＩＭＥＢ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ランダムメチル化β－シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン（ＳＢＥ－γ－ＣＤ）、スルホブチル化β－シクロデキストリンナトリウム塩、スルホブチル化β－シクロデキストリンナトリウム塩、（２－ヒドロキシプロピル）－α－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシプロピル）－γ－シクロデキストリン、ＤＩＭＥＢ－５０、ヘプタキス（２，６－ジ－Ｏ－メチル）－β－シクロデキストリン、ＴＲＩＭＥＢ、ヘプタキス（２，３，６－トリ－Ｏ－メチル）－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、オクタキス（６－デオキシ－６－ヨ－ド）－γ－シクロデキストリン、及びオクタキス（６－デオキシ－６－ブロモ）－γ－シクロデキストリンが挙げられる。これらのような良好な薬理学的特性及び毒物学的プロファイルを有するＣＤが開発されているが、投与後、残留ＣＤが、特に非経口投与後の共投与された薬物を含む薬物の薬物動態学的性質を乱す可能性がある（参照：Stella and He, Toxicol Pathol, January 2008, vol.36 no.1, 30-42)。
【０００６】
α－ＣＤ及びβ－ＣＤ等のＣＤは胃酸及び唾液と膵臓の酵素消化に抵抗性があるが、γ－ＣＤはＧＩＴ中のアミラーゼによって部分的にのみ消化されることが観察されて、治療用ＣＤ包接体に由来する残留ＣＤの生理学的効果が懸念された。比較的少量の経口ＣＤのみが吸収され、吸収されたＣＤは有意な代謝を受けることなく尿中に排泄されると理解されることが一般的に受け入れられている。吸収されないＣＤは、腸内微生物叢によって発酵されると理解されている。
【０００７】
シクロデキストリンは、可変的に酵素消化に対して感受性を有する。例えば、γ－ＣＤはα－アミラーゼによって比較的容易に加水分解されるが、α－シクロデキストリンはより不十分にしか加水分解されない。ＣＤベースの治療剤は、一般にＣＤを消化する内因性アミラーゼの活性に依存する。しかし、患者間でアミラーゼ活性に著しい変動がある。例えば、膵臓不全、嚢胞性線維症、セリアック病又はクローン病を有する患者は、正常量のアミラーゼを欠いている可能性がある。同様に、患者、特に老人性患者は、胃酸産生が不十分であることがあり、それによって膵臓アミラーゼの放出を適切に引き起こすために適切な十二指腸内の低ｐＨ条件を作り出すことができない。制酸薬、ヒスタミン２ブロッカー、プロトンポンプ阻害剤又は代替的な酸ブロッカーの一般的な使用の増加によって、類似の効果が起こりうる。
【０００８】
種々の微生物性のシクロデキストリン消化酵素が同定されている。ＣＤ分解酵素には、シクロマルトデキストリナーゼ（又はシクロデキストリナーゼ，又はＣＤａｓｅ，EC 3.2.1.54）、マルトジェニックアミラーゼ（EC 3.2,1.313）、ネオプルラナーゼ（EC 3.2.1.135）が含まれ、これらはＣＤ、場合によってはプルラン、デンプン等の追加の基質を加水分解することができることが報告されている。シクロデキストリナーゼ（ＣＤａｓｅ）は、ＣＤの加水分解を触媒して、α－１，４－結合の線状オリゴ糖を形成し、それによりＣＤ包接体から物質を放出することができる。Bacillus macerans由来のＣＤａｓｅが１９６８年に報告された。それ以降、Bacillus sp.、Thermoanaerobacter ethanolicus株３９Ｅ、Flavobacterium sp.及びKlebsiella oxytoca株Ｍ５ａ１に由来する酵素等の細菌に由来する多くのＣＤａｓｅが特徴付けられている。Archaeoglobus fuigidus、Thermococcus sp.Ｂ１００１、Thermococcus sp.ＣＬ１、Thermofilum pendens、及びPyrococcus furiosusに由来するArchaeaのＣＤａｓｅが特徴付けられている。Fiavobacterium sp.由来のＣＤａｓｅの構造が詳細に特徴付けされている（参照：Sun et al., Archaea, Volume 2015(2015), Article ID 397924，Thermococcus kodakarensis ＫＯＤ１（ＣＤａｓｅ－Ｔｋ）由来のシクロデキストリナーゼをコードする遺伝子の同定を報告している）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
ＵＳ４８６９９０４
【非特許文献】
【００１０】
Chem. Rev. 98(1998) 1787-1802
Adv Drug Deliv Rev. 2013 Aug; 65(9): 1215-33
Chem. Rev. 98(1998) 2035-2044
Toxicol Pathol, January 2008, vol.36 no.1, 30-42
Archaea, Volume 2015(2015), Article ID 397924
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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