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公開番号2025105732
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-10
出願番号2025069504,2023147518
出願日2025-04-21,2019-07-29
発明の名称テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定する方法
出願人ジェロン・コーポレーション,GERON CORPORATION
代理人個人,個人
主分類C12Q 1/6827 20180101AFI20250703BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】例えばイメテルスタットなどのテロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定または選択する方法を提供すること。
【解決手段】本開示は、例えばイメテルスタットなどのテロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を、JAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないこと、ならびに/または以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2、のうちの少なくとも1つに変異が存在することに基づく高分子リスク(HMR)、について検査することによって、特定または選択する方法を提供する。患者は、骨髄線維症に罹患している可能性がある。本開示はまた、骨髄線維症を治療する方法を提供し、この方法は、このような患者を特定することを含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に従って、本出願は、２０１８年７月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／７１２，８４１号および２０１８年１１月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／７７２，８４９号の出願日に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,600 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。当該ＡＳＣＩＩコピーは、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔという名称で３５６ＫＢのサイズである。
【０００３】
本出願は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定する方法であって、ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、およびＭＰＬの各々に変異がない、かつ／または以下の遺伝子：ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＳＲＳＦ２、およびＩＤＨ１／２のうちの少なくとも１つに変異が存在することに基づく高分子リスク（ＨＭＲ）を有する、患者を特定することによる、方法に関する。本発明はまた、治療を必要とする対象（すなわち、患者）の骨髄線維症をテロメラーゼ阻害剤で治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
序言
骨髄線維症（ＭＦ）は、クローン性骨髄増殖、調節不全キナーゼシグナル伝達を特徴とする、古典的なＢＣＲ－ＡＢＬ１陰性慢性骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の１つである。Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ，Ｂｌｏｏｄ，１２４（１７）：２６３５－２６４２（２０１４）。それはまた、細胞減少症、全身症状、脾腫を特徴とし、急性骨髄性白血病に変わる可能性がある。Ｋｕｙｋｅｎｄａｌｌｅｔａｌ．，ＡｎｎａｌｓｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，９７：４３５－４３１（２０１８）。ＭＦは、予後不良のフィラデルフィア染色体陰性骨髄増殖性腫瘍であり、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤であるルキソリチニブが現在承認されている治療法である。ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）－１およびＪＡＫ－２阻害剤であるルキソリチニブは、高リスクおよび中等リスク骨髄線維症（ＭＦ）の治療のために米国でライセンスされるファーストインクラスの薬物である。Ｐａｒｄａｎａｎｉ，ｅｔａｌ．；ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒＪ．；４（１２）：ｅ２６８（２０１４）。いくつかの他のＪＡＫ阻害剤が開発中であり、いくつかは現在第３相臨床試験を受けている。同書。ＭＦの他の治療選択肢としては、アロ－ＳＣＴ、ヒドロキシ尿素、インターフェロン、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、およびサリドマイドが挙げられる。現在、選択的ＪＡＫ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ／ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ヘッジホッグ／哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ＭＴＯＲ）阻害剤、抗線維化剤、免疫調節物質、モノクローナル抗体、および免疫チェックポイント阻害剤を評価するためのＭＦにおける進行中の臨床試験がある。Ｓｈｒｅｅｎｉｖａｓ，ｅｔａｌ．，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＥｍｅｒｇＤｒｕｇｓ，２３（１）：３７－４９（２０１８）。
【０００５】
他のＭＰＮとしては、本態性血小板血症（ＥＴ）および真性赤血球増加症（ＰＶ）が挙げられる。Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ（下記）。ＭＦは、新たに（原発性ＭＦ［ＰＭＦ］）または以前のＥＴまたはＰＶの後（ＥＴ後またはＰＶ後ＭＦ）に現れ得る。同書。Ｃｅｒｖａｎｔｅｓによれば、ＭＦは、多能性造血幹細胞のクローン増殖であり、異常な細胞集団は、骨髄線維症および間質の変化を引き起こすいくつかのサイトカインおよび成長因子を骨髄中に放出し、脾臓および肝臓などの髄外臓器にコロニーを形成する。同書。骨髄線維症は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）２遺伝子の変異（Ｖ６１７Ｆ変異など）、トロンボポエチン受容体遺伝子（ＭＰＬ）の変異、およびカルレティキュリン遺伝子（ＣＡＬＲ）の変異と関連付けられている。同書。主に高齢者に影響を及ぼし、Ｃｅｒｖａｎｔｅｓによれば、「現在、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ－ＳＣＴ）以外に治癒療法はなく、少数の患者に適用することができる。」同書。
【０００６】
実際、Ｌａｎｇａｂｅｅｒによれば、「真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症の古典的骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を有する患者の大多数は、ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、またはＭＰＬ遺伝子内で明確な疾患駆動変異（ｄｉｓｅａｓｅｄｒｉｖｉｎｇｍｕｔａｔｉｏｎ）を有する。」Ｌａｎｇａｂｅｅｒ，ＪＡＫ－ＳＴＡＴ，５：ｅ１２４８０１１（２０１６）。これらの変異は、いわゆるドライバー変異である。例示的なドライバー変異としては、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、ＪＡＫ２エクソン１２、ＭＰＬエクソン１０、およびＣＡＬＲエクソン９についての変異が挙げられる。同書。
【０００７】
Ｓｐｉｅｇｅｌによれば、骨髄線維症（ＭＦ）において、ＪＡＫ２、ＭＰＬ、またはＣＡＬＲにおけるドライバー変異は、生存および芽球期への進行に影響を及ぼし、トリプルネガティブステータス（すなわち、非変異ＪＡＫ２、ＭＰＬ、およびＣＡＬＲ）によって付与される最大のリスクを有する。Ｓｐｉｅｇｅｌｅｔａｌ．，ＢｌｏｏｄＡｄｖ．，１（２０）：１７２９－１７３８（２０１７）。実際、ＪＡＫ２／ＭＰＬ／ＣＡＬＲ変異の非存在（すなわち、トリプル陰性）は、最も好ましくない転帰と関連付けられる。Ｐａｒｄａｎａｎｉ，ｅｔａｌ．ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒＪ．；４（１２）：ｅ２６８（２０１４）、またＴｅｆｆｅｒｉｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４（１６）：２５０７－１３（２０１４）も参照されたい。さらに、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＩＤＨ１／２、およびＳＲＳＦ２などの高分子リスク（ＨＭＲ）遺伝子における変異も、予後不良と関連付けられている。Ｓｐｉｅｇｅｌら。予後的に有害な／「高分子リスク」変異（すなわち、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＳＲＳＦ２、および／またはＩＤＨ－１／２遺伝子）の増加する数の存在は、従来の危険因子とは無関係に、次第に悪化する生存転帰をもたらした。Ｇｕｇｌｉｅｌｍｅｌｌｉｅｔａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２８（９）：１８０４－１０（２０１４）。
【０００８】
ＪＡＫ２、ＭＰＬ、またはＣＡＬＲにおけるドライバー変異は、単独で、またはＡＳＸＬ１などの遺伝子におけるサブクローナル変異と組み合わせて、全生存期間（ＯＳ）の違いと関連している。Ｓｐｉｅｇｅｌら。ＪＡＫ２、ＭＰＬ、またはＣＡＬＲにおいてカノニカル変異のないトリプルネガティブ患者は、白血病性形質転換のリスクが増加し、ならびにＯＳが短縮される。Ｓｐｉｅｇｅｌは、ルキソリチニブまたはモメロチニブ（ＪＡＫ１／２阻害剤）で治療された骨髄線維症に罹患している患者について、これらの変異は治療の失敗までのより短い時間と関連していることを観察した。同書。同様に、「ＪＡＫ２陽性、ＣＡＬＲ陽性、ＭＰＬ陽性、およびＴＮＭＦ患者の臨床特徴を比較すると、ＣＡＬＲ変異を有する患者は、他のＭＰＮコホートで報告されている傾向であるヘモグロビン（平均８．６対１０．７ｇ／ｄＬ；Ｐ５．００１）および白血球数（平均１１．０対２５ｇ／ｄＬ；Ｐ５．０３３）が有意に低かった。」Ｐａｔｅｌｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ；１２６（６）：７９０－７９７（２０１５）。Ｐａｔｅｌらは、３以上の変異を有するルキソリチニブで治療した患者が、脾臓応答および治療中止までの時間と逆相関を示したことを観察した。ＪＡＫ阻害剤による治療を中止する骨髄線維症患者において、ドライバー変異またはトリプルネガティブ（ＪＡＫ２、ＭＰＬ、ＣＡＬＲ）状態が見出される。例えば、Ｋｕｙｋｅｎｄａｌｌらを参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ，Ｂｌｏｏｄ，１２４（１７）：２６３５－２６４２（２０１４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、例えば、イメテルスタットなどのテロメラーゼ阻害剤による治療から得る受ける可能性が最も高い患者を特定または選択する方法であって、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、およびトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ）遺伝子の各々に変異がないこと、ならびに／または以下の遺伝子：付加的性櫛様１（ＡＳＸＬ１）、ゼストホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子２（ＳＲＳＦ２）、ならびにイソクエン酸脱水素酵素１／２（ＩＤＨ１／２）のうちの少なくとも１つに変異が存在することに基づく高分子リスク（ＨＭＲ）、について患者を検査することによる、方法を提供する。治療を必要とする患者は、骨髄線維症に罹患している可能性がある。本発明は、このような治療を必要とする患者における骨髄線維症を治療する方法であって、このような患者を特定するステップを含む方法も提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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