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公開番号2025105698
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-10
出願番号2025068995,2021530128
出願日2025-04-18,2019-11-26
発明の名称SETD2を阻害することにより、WHSC1を過剰発現する癌を処置する方法
出願人エピザイム,インコーポレイティド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/404 20060101AFI20250703BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】SETD2を阻害することにより、WHSC1を過剰発現する癌を処置する方法を提供すること。
【解決手段】本開示は、エピジェネティックをベースとする癌療法と、SETD2を阻害することが、腫瘍抑制因子としてのその機能性にも関わらず、癌を処置するために使用され得るという予期しない発見とに関する。さらに、本開示は、SETD2の阻害を使用して、WHSC1を過剰発現する癌を処置することができるという予期しない発見に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
癌の処置を、それを必要とする対象において行うための組成物であって、前記組成物はＳＥＴＤ２阻害剤を含み、ここで、前記癌は、ＷＨＳＣ１を過剰発現し、前記ＳＥＴＤ２阻害剤が、式Ｉ：
TIFF
2025105698000186.tif
27
164
［式中、
Ｒ
１ａ
は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル及び（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択され；
Ｑ
１
は、－Ｃ（Ｒ
１ｂ
）＝及び－Ｎ＝からなる群から選択され；
Ｑ
２
は、－Ｃ（Ｒ
１ｃ
）＝及び－Ｎ＝からなる群から選択され；
Ｑ
３
は、－Ｃ（Ｒ
１ｄ
）＝及び－Ｎ＝からなる群から選択され；
ただし、Ｑ
１
、Ｑ
２
又はＱ
３
の少なくとも１つは、それぞれ－Ｃ（Ｒ
１ｂ
）＝、－Ｃ（Ｒ
１ｃ
）＝又は－Ｃ（Ｒ
１ｄ
）＝であり；
Ｒ
１ｂ
、Ｒ
１ｃ
及びＲ
１ｄ
は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、（ヒドロキシ）アルキル及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ
１ｅ
は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル及び（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択され；
TIFF
2025105698000187.tif
8
164
は、単結合又は二重結合であり；
Ｇ
１
は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているシクロアルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）（カルボキサミド）アルキル、（ヘテロアリール）（シクロアルキル）アルキル、（アリール）（アルコキシカルボニル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）（アミノ）アルキル、（シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）アルキル、（ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）アルキル、（ヘテロシクロ）（シクロアルキル）アルキル、（アリール）（シクロアルキル）アルキル、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル、（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、任意選択で置換されているアルキル、（アリール）（ハロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）（ハロアルキル）アルキル、（ヒドロキシ）（ハロアルキル）アルキル及び（アルコキシカルボニル）（ハロアルキル）アルキルからなる群から選択され；及び
Ｇ
２
は、水素及びアルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｇ
１
及びＧ
続きを表示（約 950 文字）【請求項２】
前記癌によるＷＨＳＣ１の過剰発現は、前記組成物を投与する前に決定される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＷＨＳＣ１を過剰発現する前記癌は、血液癌である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記血液癌は、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、リヒター形質転換、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、成人性Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵襲性ＮＫ細胞白血病及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記血液癌は、多発性骨髄腫である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記多発性骨髄腫は、染色体転座又は染色体欠失を含有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記多発性骨髄腫は、染色体転座を含有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記染色体転座は、ｔ（４；１４）転座である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記染色体転座は、非ｔ（４；１４）転座である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記非ｔ（４；１４）転座は、ｔ（１４；１６）、ｔ（１１；１４）、ｔ（１４；２０）、ｔ（８；１４）及びｔ（６；１４）転座からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
電子的に提出された配列表の参照
本出願と共に提出されたＡＳＣＩＩテキストファイル（名称：３５６２＿０１８ＰＣ０４＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：１，８８２バイト；作成日：２０１９年１１月２６日）における電子的に提出された配列表の内容は、参照により本明細書にその全体が組み込まれる。
続きを表示（約 3,100 文字）【０００２】
本開示は、概して、エピジェネティックをベースとする癌療法の分野に関する。より特定すると、本開示は、ヒストンメチルトランスフェラーゼであるＳＥＴＤ２を阻害することにより、ヒストンメチルトランスフェラーゼであるＷＨＳＣ１を過剰発現する癌を処置するための方法及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒストンリシンメチル化は、基礎的な細胞核プロセスに影響を与える主要なクロマチン調節機序である。ヒストン上の特定のアミノ酸部位へのメチル基の選択的付加は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）として公知の酵素のファミリーの作用によって制御されている。特定の遺伝子の発現のレベルは、関連性のあるヒストン部位における１個又は複数のメチル基の存在又は非存在によって影響を受ける。特定のヒストン部位におけるメチル基の特異的効果は、メチル基がヒストンデメチラーゼによって除去されるまで又は修飾されたヒストンがヌクレオソーム代謝回転によって置き換えられるまで持続する。同様の様式で、他の酵素クラスは、ＤＮＡ及びヒストンを他の化学種で装飾することができ、さらに他の酵素は、これらの種を除去し、遺伝子発現の制御を実現することができる。
【０００４】
ＷＨＳＣ１（ウォルフ－ヒルシュホーン症候群候補遺伝子１、ＭＭＳＥＴ、ＮＳＤ２、ＲＥＩＩＢＰ、ＴＲＸ５及びＷＨＳとしても公知である）は、４番染色体の細胞形成バンドｐ１６．３（４ｐ１６．３）に位置するＨＭＴである。ＷＨＳＣ１の主要なクロマチン調節効果は、転写を活性化するリシン３６におけるヒストンＨ３のジメチル化（Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２）である。Ｋｕｏ，Ａ．Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．４４：６０９－６２０（２０１１）。ＷＨＳＣ１は、それらの正常な対応物と比較して多数の癌において過剰発現し、腫瘍侵襲性と関連している。Ｋａｓｓａｍｂａｒａ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３７９：８４０－８４５（２００９）。特に、ＷＨＳＣ１は、ｔ（４；１４）多発性骨髄腫（ＭＭ）において高度に過剰発現することが示されてきたが、これは、予後不良と関連付けられてきた。Ｉｄ。
【０００５】
ＳＥＴＤ２は、染色体３の細胞遺伝学的バンドｐ２１．３１（３ｐ２１．３１）に位置する別のＨＭＴである。頭字語「ＳＥＴＤ２」は、Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｏｆｖａｒｉｅｇａｔｉｏｎ，Ｅｎｈａｎｃｅｒｏｆｚｅｓｔｅ，ａｎｄＴｒｉｔｈｏｒａｘ
ｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ２を表す。ＳＥＴＤ２タンパク質は、３つの保存された機能ドメイン：（１）三つ組ＡＷＳ－ＳＥＴ－ＰｏｓｔＳＥＴドメイン；（２）ＷＷドメイン；及び（３）Ｓｅｔ２－Ｒｂｐ１相互作用（「ＳＲＩ」）ドメインを含む。これらの３つの機能ドメインは、ＳＥＴＤ２の生物学的機能を定める。Ｌｉ，Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ７：５０７１９－５０７３４（２０１６）を参照されたい。ＳＥＴＤ２は、基質としてジメチル化されたＬｙｓ－３６（Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２）を使用した、ヒストンＨ３のリシン３６（Ｌｙｓ－３６）（Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３）のトリメチル化に関与する単一のヒト遺伝子であると考えられる。Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｊ．Ｗ．ｅｔａ
ｌ．，ＴｈｅＥＭＢＯＪｏｕｒｎａｌ２７：４０６－４２０（２００８）。
ヒトＳＥＴＤ２は、推定上の腫瘍サプレッサーでもある。Ｌｉ，Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ７：５０７１９－５０７３４（２０１６）。例えば、ヒトＳＥＴＤ２の不活性化は、腎細胞癌（ＲＣＣ）において報告されてきた。Ｌａｒｋｉｎ，Ｊ．，ｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ９：１４７－１５５（２０１２）。また、乳癌試料中のＳＥＴＤ２の発現レベルは、隣接する非癌組織（ＡＮＣＴ）試料におけるより有意に低いことが報告されている。Ｎｅｗｂｏｌｄ，Ｒ．Ｆ．ａｎｄＭｏｋｂｅｌ，Ｋ．，ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ３０：３３０９－３３１１（２０１０）。さらに、ＳＥＴＤ２における両アレル変異及び機能喪失点変異は、急性白血病を有する患者において報告された。Ｚｈｕ，Ｘ．ｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ４６：２８７－２９３（２０１４）。ＳＥＴＤ２における変異は、小児高悪性度神経膠腫でも報告されてきた。Ｆｏｎｔｅｂａｓｓｏ，Ａ．Ｍ．ｅｔａｌ．，ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１２５：６５９－６６９（２０１３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Ｋｕｏ，Ａ．Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．４４：６０９－６２０（２０１１）
Ｋａｓｓａｍｂａｒａ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３７９：８４０－８４５（２００９）
Ｌｉ，Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ７：５０７１９－５０７３４（２０１６）
Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｊ．Ｗ．ｅｔａｌ．，ＴｈｅＥＭＢＯＪｏｕｒｎａｌ２７：４０６－４２０（２００８）。
Ｌａｒｋｉｎ，Ｊ．，ｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ９：１４７－１５５（２０１２）
Ｎｅｗｂｏｌｄ，Ｒ．Ｆ．ａｎｄＭｏｋｂｅｌ，Ｋ．，ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ３０：３３０９－３３１１（２０１０）
Ｚｈｕ，Ｘ．ｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ４６：２８７－２９３（２０１４）
Ｆｏｎｔｅｂａｓｓｏ，Ａ．Ｍ．ｅｔａｌ．，ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１２５：６５９－６６９（２０１３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一世紀を超える熱心な科学的及び臨床的な調査にも関わらず、癌を治癒させることは、今日まで依然として最も大きい医学上の課題の１つである。癌治療は、手術、放射線療法及び／又は細胞毒性を有する化学療法の組合せに主に依存してきた。有効な癌療法が存在する一方、最適未満の応答、再発性－難治性疾患及び／又は１つ若しくは複数の治療剤に対する抵抗性は、特に、多発性骨髄腫の特定のサブタイプ（すなわちｔ（４；１４）多発性骨髄腫）について依然として課題のままである。したがって、全てのタイプの癌の処置のためのより有効であり、安全であり、長続きする治療に対する医学上の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、エピジェネティックをベースとする癌療法と、ＳＥＴＤ２を阻害することが、腫瘍抑制因子としてのその機能性にも関わらず、癌を処置するために使用され得るという予期しない発見とに関する。さらに、本開示は、ＳＥＴＤ２の阻害を使用して、ＷＨＳＣ１を過剰発現する癌を処置することができるという予期しない発見に関する。
【０００９】
一態様において、本開示は、癌の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に治療的有効量のＳＥＴＤ２阻害剤を投与することを含み、癌は、ＷＨＳＣ１を過剰発現する、方法を対象とする。
【００１０】
特定の実施形態では、前記癌によるＷＨＳＣ１の過剰発現は、前記ＳＥＴＤ２阻害剤を投与する前に決定される。
（【００１１】以降は省略されています）

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