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公開番号
2025105698
公報種別
公開特許公報(A)
公開日
2025-07-10
出願番号
2025068995,2021530128
出願日
2025-04-18,2019-11-26
発明の名称
SETD2を阻害することにより、WHSC1を過剰発現する癌を処置する方法
出願人
エピザイム,インコーポレイティド
代理人
個人
,
個人
,
個人
,
個人
,
個人
主分類
A61K
31/404 20060101AFI20250703BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約
【課題】SETD2を阻害することにより、WHSC1を過剰発現する癌を処置する方法を提供すること。
【解決手段】本開示は、エピジェネティックをベースとする癌療法と、SETD2を阻害することが、腫瘍抑制因子としてのその機能性にも関わらず、癌を処置するために使用され得るという予期しない発見とに関する。さらに、本開示は、SETD2の阻害を使用して、WHSC1を過剰発現する癌を処置することができるという予期しない発見に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲
【請求項1】
癌の処置を、それを必要とする対象において行うための組成物であって、前記組成物はSETD2阻害剤を含み、ここで、前記癌は、WHSC1を過剰発現し、前記SETD2阻害剤が、式I:
TIFF
2025105698000186.tif
27
164
[式中、
R
1a
は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、(ヒドロキシ)アルキル及び(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択され;
Q
1
は、-C(R
1b
)=及び-N=からなる群から選択され;
Q
2
は、-C(R
1c
)=及び-N=からなる群から選択され;
Q
3
は、-C(R
1d
)=及び-N=からなる群から選択され;
ただし、Q
1
、Q
2
又はQ
3
の少なくとも1つは、それぞれ-C(R
1b
)=、-C(R
1c
)=又は-C(R
1d
)=であり;
R
1b
、R
1c
及びR
1d
は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、(ヒドロキシ)アルキル及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R
1e
は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、(ヒドロキシ)アルキル及び(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択され;
TIFF
2025105698000187.tif
8
164
は、単結合又は二重結合であり;
G
1
は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているシクロアルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(アミノ)(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロアリール)(カルボキサミド)アルキル、(ヘテロアリール)(シクロアルキル)アルキル、(アリール)(アルコキシカルボニル)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロアリール)(アミノ)アルキル、(シクロアルキル)(アルコキシカルボニル)アルキル、(ヘテロアリール)(アルコキシカルボニル)アルキル、(ヘテロシクロ)(シクロアルキル)アルキル、(アリール)(シクロアルキル)アルキル、(アリール)(ヒドロキシ)アルキル、(シクロアルキル)(ヒドロキシ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、任意選択で置換されているアルキル、(アリール)(ハロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)(ハロアルキル)アルキル、(ヒドロキシ)(ハロアルキル)アルキル及び(アルコキシカルボニル)(ハロアルキル)アルキルからなる群から選択され;及び
G
2
は、水素及びアルキルからなる群から選択されるか;又は
G
1
及びG
続きを表示(約 950 文字)
【請求項2】
前記癌によるWHSC1の過剰発現は、前記組成物を投与する前に決定される、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
WHSC1を過剰発現する前記癌は、血液癌である、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項4】
前記血液癌は、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、多発性骨髄腫(MM)、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、濾胞性リンパ腫(FL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、有毛細胞白血病(HCL)、バーキットリンパ腫(BL)、リヒター形質転換、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、MALTリンパ腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、T細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、成人性T細胞白血病/リンパ腫、侵襲性NK細胞白血病及び血管免疫芽球性T細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
【請求項5】
前記血液癌は、多発性骨髄腫である、請求項4に記載の組成物。
【請求項6】
前記多発性骨髄腫は、染色体転座又は染色体欠失を含有する、請求項5に記載の組成物。
【請求項7】
前記多発性骨髄腫は、染色体転座を含有する、請求項6に記載の組成物。
【請求項8】
前記染色体転座は、t(4;14)転座である、請求項7に記載の組成物。
【請求項9】
前記染色体転座は、非t(4;14)転座である、請求項7に記載の組成物。
【請求項10】
前記非t(4;14)転座は、t(14;16)、t(11;14)、t(14;20)、t(8;14)及びt(6;14)転座からなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。
(【請求項11】以降は省略されています)
発明の詳細な説明
【技術分野】
【0001】
電子的に提出された配列表の参照
本出願と共に提出されたASCIIテキストファイル(名称:3562_018PC04_Seqlisting_ST25.txt;サイズ:1,882バイト;作成日:2019年11月26日)における電子的に提出された配列表の内容は、参照により本明細書にその全体が組み込まれる。
続きを表示(約 3,100 文字)
【0002】
本開示は、概して、エピジェネティックをベースとする癌療法の分野に関する。より特定すると、本開示は、ヒストンメチルトランスフェラーゼであるSETD2を阻害することにより、ヒストンメチルトランスフェラーゼであるWHSC1を過剰発現する癌を処置するための方法及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
ヒストンリシンメチル化は、基礎的な細胞核プロセスに影響を与える主要なクロマチン調節機序である。ヒストン上の特定のアミノ酸部位へのメチル基の選択的付加は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ(HMT)として公知の酵素のファミリーの作用によって制御されている。特定の遺伝子の発現のレベルは、関連性のあるヒストン部位における1個又は複数のメチル基の存在又は非存在によって影響を受ける。特定のヒストン部位におけるメチル基の特異的効果は、メチル基がヒストンデメチラーゼによって除去されるまで又は修飾されたヒストンがヌクレオソーム代謝回転によって置き換えられるまで持続する。同様の様式で、他の酵素クラスは、DNA及びヒストンを他の化学種で装飾することができ、さらに他の酵素は、これらの種を除去し、遺伝子発現の制御を実現することができる。
【0004】
WHSC1(ウォルフ-ヒルシュホーン症候群候補遺伝子1、MMSET、NSD2、REIIBP、TRX5及びWHSとしても公知である)は、4番染色体の細胞形成バンドp16.3(4p16.3)に位置するHMTである。WHSC1の主要なクロマチン調節効果は、転写を活性化するリシン36におけるヒストンH3のジメチル化(H3K36me2)である。Kuo,A.J.et al.,Mol.Cell.44:609-620(2011)。WHSC1は、それらの正常な対応物と比較して多数の癌において過剰発現し、腫瘍侵襲性と関連している。Kassambara,A.et.al.,Biochem.Biophys. Res.Comm.379:840-845(2009)。特に、WHSC1は、t(4;14)多発性骨髄腫(MM)において高度に過剰発現することが示されてきたが、これは、予後不良と関連付けられてきた。Id。
【0005】
SETD2は、染色体3の細胞遺伝学的バンドp21.31(3p21.31)に位置する別のHMTである。頭字語「SETD2」は、Suppressor of variegation,Enhancer of zeste,and Trithorax
domain containing 2を表す。SETD2タンパク質は、3つの保存された機能ドメイン:(1)三つ組AWS-SET-PostSETドメイン;(2)WWドメイン;及び(3)Set2-Rbp1相互作用(「SRI」)ドメインを含む。これらの3つの機能ドメインは、SETD2の生物学的機能を定める。Li,J.et al.,Oncotarget 7:50719-50734(2016)を参照されたい。SETD2は、基質としてジメチル化されたLys-36(H3K36me2)を使用した、ヒストンH3のリシン36(Lys-36)(H3K36me3)のトリメチル化に関与する単一のヒト遺伝子であると考えられる。Edmunds,J.W.et a
l.,The EMBO Journal 27:406-420(2008)。
ヒトSETD2は、推定上の腫瘍サプレッサーでもある。Li,J.et al.,Oncotarget 7:50719-50734(2016)。例えば、ヒトSETD2の不活性化は、腎細胞癌(RCC)において報告されてきた。Larkin,J.,et al.,Nature Reviews 9:147-155(2012)。また、乳癌試料中のSETD2の発現レベルは、隣接する非癌組織(ANCT)試料におけるより有意に低いことが報告されている。Newbold,R.F.and Mokbel,K.,Anticancer Research 30:3309-3311(2010)。さらに、SETD2における両アレル変異及び機能喪失点変異は、急性白血病を有する患者において報告された。Zhu,X.et al.,Nature Genetics 46:287-293(2014)。SETD2における変異は、小児高悪性度神経膠腫でも報告されてきた。Fontebasso,A.M.et al.,Acta Neuropathol.125:659-669(2013)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
Kuo,A.J.et al.,Mol.Cell.44:609-620(2011)
Kassambara,A.et.al.,Biochem.Biophys. Res.Comm.379:840-845(2009)
Li,J.et al.,Oncotarget 7:50719-50734(2016)
Edmunds,J.W.et al.,The EMBO Journal 27:406-420(2008)。
Larkin,J.,et al.,Nature Reviews 9:147-155(2012)
Newbold,R.F.and Mokbel,K.,Anticancer Research 30:3309-3311(2010)
Zhu,X.et al.,Nature Genetics 46:287-293(2014)
Fontebasso,A.M.et al.,Acta Neuropathol.125:659-669(2013)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
一世紀を超える熱心な科学的及び臨床的な調査にも関わらず、癌を治癒させることは、今日まで依然として最も大きい医学上の課題の1つである。癌治療は、手術、放射線療法及び/又は細胞毒性を有する化学療法の組合せに主に依存してきた。有効な癌療法が存在する一方、最適未満の応答、再発性-難治性疾患及び/又は1つ若しくは複数の治療剤に対する抵抗性は、特に、多発性骨髄腫の特定のサブタイプ(すなわちt(4;14)多発性骨髄腫)について依然として課題のままである。したがって、全てのタイプの癌の処置のためのより有効であり、安全であり、長続きする治療に対する医学上の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本開示は、エピジェネティックをベースとする癌療法と、SETD2を阻害することが、腫瘍抑制因子としてのその機能性にも関わらず、癌を処置するために使用され得るという予期しない発見とに関する。さらに、本開示は、SETD2の阻害を使用して、WHSC1を過剰発現する癌を処置することができるという予期しない発見に関する。
【0009】
一態様において、本開示は、癌の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に治療的有効量のSETD2阻害剤を投与することを含み、癌は、WHSC1を過剰発現する、方法を対象とする。
【0010】
特定の実施形態では、前記癌によるWHSC1の過剰発現は、前記SETD2阻害剤を投与する前に決定される。
(【0011】以降は省略されています)
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