特許ウォッチ

公開番号2025100616
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-03
出願番号2025062857,2020567774
出願日2025-04-07,2019-06-04
発明の名称腫瘍微小環境活性化薬物-結合剤コンジュゲート、及びそれに関連する使用
出願人トラスティーズオブタフツカレッジ,アヴァクタライフサイエンシーズリミテッド,AVACTA LIFE SCIENCES LIMITED
代理人個人
主分類A61K 47/64 20170101AFI20250626BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】2つのクラスの治療剤を同時送達するための新しいシステムを提供する。
【解決手段】薬理学的活性を有する結合剤及び遊離薬物部分の双方を伴う細胞外で活性化される結合剤-薬物コンジュゲートが開示されている。
【選択図】なし

特許請求の範囲【請求項１】
結合剤－薬物コンジュゲートであって、
（ｉ）疾患状態の組織における標的細胞上の細胞表面特徴に結合する細胞結合部分であって、前記細胞表面特徴は、前記結合剤－薬物コンジュゲートが結合すると緩慢な内部移行を受ける、細胞結合部分；
（ｉｉ）標的細胞に近接するバイスタンダー細胞に対して薬理学的効果を有する薬物部分であって、前記結合剤－薬物コンジュゲートから遊離された遊離薬物部分と比較して、前記結合剤－薬物コンジュゲートの一部である場合に少なくとも１０倍減弱された薬理学的効果についてのＥＣ５０を有する、薬物部分：及び
（ｉｉｉ）ポリペプチド結合剤部分を前記薬物部分に共有結合させるリンカー部分であって、疾患組織において細胞外に存在する酵素によって切断可能な基質認識配列を含み、前記酵素の存在下でリンカー部分が切断され、遊離薬物部分を遊離させることができる、リンカー部分；
を含む、結合剤－薬物コンジュゲート。

発明の詳細な説明【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１８年６月４日に出願された米国仮特許出願第６２／６８０，３００号に対する優先権の利益を主張する。
続きを表示（約 2,400 文字）【背景技術】
【０００２】
ＰＤ－１－ＰＤ－Ｌ１相互作用はＴ細胞機能障害を引き起こすことが知られており、それは抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体によって阻止することができる。しかしながら、ＰＤ－１－ＰＤ－Ｌ１軸の機能が複雑な免疫調節ネットワークの影響を受けることも研究によって示されている。ホジキンリンパ腫（高いＰＤ－Ｌ１／Ｌ２発現を有する）及び黒色腫（高い腫瘍遺伝子変異量を有する）を除くほとんどの進行がんでは、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１単剤療法による客観的奏効率は約２０％にすぎず、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害療法の間に患者の小さなサブセットで免疫関連の毒性及び急速な進行が発生し得る。患者の最大８０％で有効性が欠如していることが必ずしもＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の負の発現と関連しているわけではなかったということは、免疫抑制及び抗体の作用機序におけるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の役割がいまだよく定義されていないままであることを示唆している。同様に、ＣＴＬＡ－４及びその他のチェックポイント経路でも同様の限界が観察されている。したがって、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４及び他のチェックポイントネットワークの範囲内またはその外側での重要な相乗的免疫調節メカニズムは、免疫チェックポイント阻害療法の奏功率を高め、場合によっては毒性を減らすように標的化される必要がある。
【０００３】
この点で、ＳＴＩＮＧ、ＲＩＧ－Ｉ及びＴＬＲのアゴニストのような先天性免疫応答を誘導する薬物は、免疫腫瘍チェックポイント阻害剤の有効性を高める可能性があると考えられている。しかしながら、用量制限毒性は全身の自然免疫活性化の産物であり、最大耐量は多くの患者で治療用量を達成しないので、これらの種類の薬剤は全身使用には毒性が高すぎることが多い。
【０００４】
本発明は、とりわけ、２つのクラスの治療剤－強力な免疫応答を誘発する腫瘍において局所的な炎症事象を引き起こす自然免疫誘導因子と、適応免疫応答を促進または維持する１つまたは複数のチェックポイント阻害剤または共刺激アゴニスト－を、いずれかの成分、特に自然免疫誘導因子の全身毒性の問題に対処するが、腫瘍微小環境のプロテアーゼによって遊離されるまで薬理学的に不活性な形で保持する形式で、同時送達するための新しいシステムに基づく。より簡単に言えば、一方の薬剤は抗腫瘍免疫反応を誘導し、他方の薬剤は腫瘍に到達したときにそれが確実に機能するようにする。ＴＭＥ酵素放出と併せたチェックポイント阻害剤または共刺激アゴニストは、腫瘍内に薬物を配置し、各成分の薬物を個別に使用した場合と比較して治療指数を改善するのに役立つ。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様は以下を含む結合剤－薬物コンジュゲートに関する：
（ｉ）疾患状態の組織における標的細胞上の細胞表面特徴に結合する細胞結合部分であって、細胞表面特徴は、結合剤－薬物コンジュゲートが結合すると緩慢な内部移行を受ける、細胞結合部分；
（ｉｉ）標的細胞に近接するバイスタンダー細胞に対して薬理学的効果を有する薬物部分であって、結合剤－薬物コンジュゲートから遊離された遊離薬物部分と比較して、結合剤－薬物コンジュゲートの一部である場合に少なくとも２倍減弱された薬理学的効果についてのＥＣ５０を有する、薬物部分；及び
（ｉｉｉ）ポリペプチド結合剤部分を薬物部分に共有結合させるリンカー部分であって、疾患組織において細胞外に存在する酵素によって切断可能な基質認識配列を含み、酵素の存在下でリンカー部分が切断され、遊離薬物部分を遊離させる、リンカー部分。
【０００６】
特定の実施形態では、薬物部分は、結合剤・薬物コンジュゲートから遊離された遊離薬物部分と比較して、結合剤－薬物コンジュゲートの一部である場合に、少なくとも５倍減弱された、さらに好ましくは、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、２５０、５００、またはさらに１０００倍減弱された薬理学的効果についてのＥＣ５０を有する。
【０００７】
特定の実施形態では、疾患組織は腫瘍である。ある特定の実施形態では、標的細胞は腫瘍細胞である。特定の実施形態では、標的細胞はマクロファージ、単球由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、樹状細胞、線維芽細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、肥満細胞、顆粒球、好酸球及びＢ細胞である。
【０００８】
特定の実施形態では、結合剤－薬物コンジュゲートは標的細胞上の表面特徴と結合すると、少なくとも６時間、さらに好ましくは少なくとも１０、１２、１４、１６、１８、２０、２４、３６、４８、６０、７５、またはさらに１００時間の内部移行半減期を有する。
【０００９】
特定の実施形態では、細胞表面特徴は、組織の健常状態由来の正常細胞と比較して、疾患組織にて標的細胞によって選択的に発現されるまたは上方調節されるタンパク質である。例えば、タンパク質は、組織由来の正常細胞よりも２倍高いレベルで、一層さらに好ましくは組織由来の正常細胞よりも少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、２５０、５００、またはさらに１０００倍高いレベルで標的細胞の表面にて検出可能である。
【００１０】
特定の実施形態では、細胞表面特徴は、他の組織由来の細胞、特に重要な臓器由来の細胞と比較して疾患組織内の標的細胞によって選択的に発現されるまたは上方調節されるタンパク質である。例えば、タンパク質は、組織由来の細胞よりも２倍高いレベルで、一層さらに好ましくは他の組織由来の細胞よりも少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、２５０、５００、またはさらに１０００倍高いレベルで標的細胞の表面にて検出可能である。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許