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公開番号2025094941
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-25
出願番号2024218622
出願日2024-12-13
発明の名称LAG-3アゴニスト抗体
出願人イーライリリーアンドカンパニー
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250618BHJP(有機化学)
要約【課題】自己免疫及び/又は免疫寛容関連障害の予防、下方制御及び/又は改善における使用のための、アゴニスト抗体を作製及び使用する方法を提供する。
【解決手段】ヒトLAG-3に結合してアゴナイズする抗体、及びそれによってT細胞受容体シグナル伝達の下方制御を促進する、自己免疫疾患の治療方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒトＬＡＧ－３のドメイン２（配列番号６１）に結合する抗体であって、前記抗体は、ＳＰＨＨＨＬＡＥＳＦ（配列番号６４）内の１つ以上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する、抗体。
続きを表示（約 970 文字）【請求項２】
ヒトＬＡＧ－３のドメイン２（配列番号６１）に結合する抗体であって、前記抗体は、ＰＤＲＰＡＳＶＨＷＦＲＮＲＧＱＧＲＶＰＶＲＥＳＰＨＨＨＬＡＥＳＦ（配列番号６２）内の３つ以上のアミノ酸残基に結合する、抗体。
【請求項３】
前記エピトープは、ヒトＬＡＧ－３ドメイン２のＰＱＶＳＰＭＤ（配列番号６３）内に、１つ以上のアミノ酸残基を更に含む、請求項１又は２に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体は、ＳＭＴＡＳＰＰＧＳＬＲＡＳＤ（配列番号６４）内の１つ以上のアミノ酸残基にも結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記エピトープは、ＨＤＸ－ＭＳによって決定される、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項６】
ヒトＬＡＧ－３のドメイン２（配列番号６１）に結合する抗体であって、前記抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨは、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）：配列番号６５を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号４８を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬは、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）：配列番号６６を含むＬＣＤＲ１、配列番号６７を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６８を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体。
【請求項７】
前記ＨＣＤＲ１は配列番号１を含み、前記ＨＣＤＲ２は配列番号２を含み、かつ前記ＨＣＤＲ３は配列番号４８を含み、また前記ＬＣＤＲ１は配列番号４９を含み、前記ＬＣＤＲ２は配列番号５を含み、かつ前記ＬＣＤＲ３は配列番号６を含む、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
前記ＨＣＤＲ１は配列番号１を含み、前記ＨＣＤＲ２は配列番号２を含み、かつ前記ＨＣＤＲ３は配列番号３を含み、また前記ＬＣＤＲ１は配列番号４を含み、前記ＬＣＤＲ２は配列番号５を含み、かつ前記ＬＣＤＲ３は配列番号６を含む、請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
前記ＶＨは配列番号７を含み、前記ＶＬは配列番号８を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、医学の分野に属する。特に、本開示は、ヒトＬＡＧ－３をアゴナイズする新規抗体、そのような抗体を含む組成物、及び自己免疫疾患の治療のためにそのような抗体を使用する方法に関する。
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
（配列表）
本出願は、ＳＴ．２６ＸＭＬ形式の配列表と共に、提出されている。配列表は、２０２４年１２月６日に作成された「３０９２２＿ＷＯ．ｘｍｌ」という標題のファイルとして提供され、サイズは１０８キロバイトである。ＳＴ．２６ＸＭＬ形式の配列表情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
免疫チェックポイント経路は、自己免疫応答及び抗癌免疫応答の両方を調節する（Ｉｓａｋｏｖ，Ｎ．，Ｊ．ＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＤｉｓｏｒｄｅｒｓ２０１６；２（２）：１７）。自己免疫疾患療法では、免疫応答が抑制されるように、免疫阻害経路の効果を促進すること、すなわち、アゴナイズすることが、望ましいものであり得る。リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３、ＣＤ２２３）は、活性化されたヒトＮＫ及びＴ細胞上で選択的に発現される細胞表面タンパク質として、３０年以上前に最初に記載された（Ｔｒｉｅｂｅｌ，Ｆ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９０；１７１：１３９３－１４０５Ｔ細胞エフェクター機能を調節する細胞表面阻害性受容体として周知である（Ｈｕ，Ｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ２０２０；１１２：１０２５０４，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｕｔ．２０２０．１０２５０４）。ＬＡＧ－３は、Ｔ細胞受容体シグナル伝達における開始リン酸化事象を破壊して、Ｔ細胞活性化、及び機能を抑制する、チェックポイント阻害受容体である。
【０００４】
ＬＡＧ－３アゴニスト抗体は、国際公開第２０１７／０３７２０３号及び国際公開第２０２０／２２１９２８号において報告されており、その両方は、ヒトＬＡＧ－３の細胞外ＩｇスーパーファミリードメインＤ１内の不連続エピトープに特異的に結合するＬＡＧ－３アゴニスト抗体ＩＭＰ７６１を開示しており、ここで、エピトープは、ＬＡＧ－３タンパク質のドメインＤ１の３０アミノ酸エクストラループ配列の外側に位置する。より最近では、国際公開第２０２４１８９６２８号は、特に、インフルエンザウイルス感染の予防、改善又は治療に使用するための、ＬＡＧ－３の特異的ドメイン上のグリコシル化部位に対する抗体を教示している。ＬＡＧ－３は、高い関心の対象であり、多くの抗体生成キャンペーンを含む数十年の熱心な研究の対象であるにもかかわらず、市販されているＬＡＧ－３アゴニスト抗体はまだ存在せず、自己免疫障害の治療における使用のための後期臨床試験におけるＬＡＧ－３アゴニスト抗体も存在していない。例えば、血中の標的細胞枯渇の証拠にもかかわらず、ＬＡＧタンパク質に特異的であり、ＬＡＧ－３陽性Ｔ細胞の標的枯渇を誘導するように特異的に操作されたヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるＧＳＫ２８３１７８１は、結腸粘膜における炎症を減少させることができず、中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する患者において薬理学的効果がないことを示唆している。したがって、この研究（すなわち、ＮＣＴ０３８９３５６５）は早期に終了し、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅは、その後、２０２４年５月３０日に、ＧＳＫ２８３１７８１の開発を終了した（Ｄ’Ｈａｅｎｓ，Ｇ．，ｅｔａｌ．，ＡｌｉｍｅｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ．２０２３；５８（３）：２８３－２９６．ｄｏｉ：１０．１１１１／ａｐｔ．１７５５７．Ｅｐｕｂ２０２３Ｊｕｎ１６）。
【０００５】
したがって、最適なアゴニスト活性のための、望ましい対合速度、及び解離速度で、ヒトＬＡＧ－３に結合し、ＬＡＧ－３シグナル伝達経路をアゴナイズさせ、免疫原性リスクを低減し、Ｔ細胞を有意に枯渇させず、Ｔ細胞受容体シグナル伝達の下方制御（例えば、ＣＤ４活及びＣＤ８活性の強力な遺伝子抑圧）を促進することによってＴ細胞増殖を減少させ、Ｔ細胞の枯渇の代わりに、免疫学的に関連する状況においてヒトＬＡＧ－３をアゴナイズさせてインビボ効力を達成し、Ｆｃガンマ受容体に強力に結合し、自己免疫障害の治療、及び／若しくは予防のための分子として十分な効力を示し、並びに／又は別のヒトＬＡＧ－３アゴニスト抗体による自己免疫障害の治療中に、少なくとも１種の有害事象、及び／若しくは無効力（特に、抗薬物抗体（ＡＤＡ）媒介性効力低下）のために治療が中断される場合に、薬物切り替えのための有効な代替法を提供する、自己免疫疾患を治療するためのＬＡＧ－３アゴニスト抗体が、依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、新規の抗ヒトＬＡＧ－３抗体を提供する。本開示は、操作されたヒトＬＡＧ－３アゴニスト抗体を使用した、免疫チェックポイント刺激による、自己免疫関連障害及び／又は免疫寛容関連障害の、予防、下方制御、又は改善に有用な組成物、及び方法を提供することによって、当該技術分野における進歩を提供する。本開示の抗ヒトＬＡＧ－３アゴニスト抗体は、好ましくは、免疫応答のＴ細胞媒介アームの阻害、活性化Ｔ細胞の選択的免疫抑制、及びそれによって、周知のＬＡＧ－３アゴニスト抗体と比較して免疫原性リスクが低減された状態で、根底にある疾患病理に直接対処することを通して、免疫ホメオスタシスを改善又は回復することが可能である。そのような抗体の使用は、臨床的には、治療されている疾患の長期持続性又は寛解をもたらす場合がある。
【０００７】
本開示は、ヒトＬＡＧ－３のドメイン２（配列番号６１）に結合し、ヒトＬＡＧ－３ドメイン２（配列番号６１）のＳＰＨＨＨＬＡＥＳＦ（配列番号６４）内の１つ以上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する、抗ヒトＬＡＧ－３を提供する。
【０００８】
本開示はまた、ヒトＬＡＧ－３に結合する抗ヒトＬＡＧ－３抗体を提供し、その抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むヒトＬＡＧ－３結合ドメインを含み、ＶＨは、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）：
配列番号６５を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号４８を含むＨＣＤＲ３を含み、
ＶＬは、軽鎖相補性決定領域（ｌＬＣＤＲ）：配列番号６６を含むＬＣＤＲ１、配列番号６７を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６８を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０００９】
別の実施形態では、本開示は、ヒトＬＡＧ－３に結合する抗ヒトＬＡＧ－３抗体を提供し、その抗体は、ＶＨ及びＶＬを含む抗原結合ドメインを含み、ＶＨは、ＨＣＤＲ：
配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号４８を含むＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは、ＬＣＤＲ：
配列番号４９を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００１０】
一実施形態では、ＶＨは、配列番号５０を含み、ＶＬは、配列番号５１を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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