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公開番号2025090743
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-17
出願番号2025039002,2024005009
出願日2025-03-12,2017-05-05
発明の名称二重特異性結合タンパク質およびその使用
出願人メディミューン,エルエルシー
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類C07K 16/46 20060101AFI20250610BHJP(有機化学)
要約【課題】癌免疫療法薬として、2つのエピトープに結合し、且つ2つのエピトープの各々に結合するために二価である二重特異性分子またはタンパク質を提供する。
【解決手段】第1のエピトープに結合する第1の結合ドメイン(BD1)と、第2のエピトープに結合する第2の結合ドメイン(BD2)と、CH2及びCH3ドメインを含むFc領域とを含むタンパク質であって、Fc領域は、CH2ドメイン、CH3ドメイン、又はCH2及びCH3ドメインの境界面における溶媒曝露ループにBD2を含み、タンパク質は、第1及び第2のエピトープの各々に結合するために二価である、タンパク質が提供される。また、対象において免疫応答を誘導する方法、ならびにタンパク質、核酸分子および/または組成物を対象に投与することにより、対象において癌を治療または予防する方法を提供する。
【選択図】図1-1
特許請求の範囲【請求項１】
第１のエピトープに結合する第１の結合ドメイン（ＢＤ１）と、
第２のエピトープに結合する第２の結合ドメイン（ＢＤ２）と、
Ｃ
Ｈ
２およびＣ
Ｈ
３ドメインを含むＦｃ領域と
を含むタンパク質であって、
前記Ｆｃ領域は、前記Ｃ
Ｈ
２ドメイン、前記Ｃ
Ｈ
３ドメイン、または前記Ｃ
Ｈ
２およびＣ
Ｈ
３ドメインの境界面における溶媒曝露ループにＢＤ２を含み、
前記タンパク質は、前記第１および第２のエピトープの各々に結合するために二価である、タンパク質。
続きを表示（約 760 文字）【請求項２】
前記Ｆｃ領域は、前記Ｃ
Ｈ
２ドメイン、前記Ｃ
Ｈ
３ドメイン、または前記Ｃ
Ｈ
２およびＣ
Ｈ
３ドメインの前記境界面においてアミノ酸配列における溶媒曝露ループにＢＤ２を含む、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項３】
前記溶媒曝露ループは、前記Ｃ
Ｈ
２ドメイン由来のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項４】
前記溶媒曝露ループは、アミノ酸配列ＩＳＲＴＰ（配列番号３９）を含む、請求項３に記載のタンパク質。
【請求項５】
前記溶媒曝露ループは、前記Ｃ
Ｈ
３ドメイン由来のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項６】
前記溶媒曝露ループは、アミノ酸配列ＳＮＧを含む、請求項５に記載のタンパク質。
【請求項７】
前記溶媒曝露ループは、前記Ｃ
Ｈ
２ドメインおよび前記Ｃ
Ｈ
３ドメインの前記境界面由来のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項８】
前記溶媒曝露ループは、アミノ酸配列ＡＫＧＱＰ（配列番号４０）を含む、請求項７に記載のタンパク質。
【請求項９】
ＢＤ２は、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１０】
ＢＤ１は、Ｆａｂドメイン、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、および抗体可変ドメインからなる群から選択される結合ドメインを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載のタンパク質。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年５月６日に提出された米国仮特許出願第６２／３３２，７８８号明細書に対する優先権およびその利益を主張し、その開示内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
続きを表示（約 2,100 文字）【０００２】
配列表
本出願は、電子フォーマットの配列表と一緒に提供されている。この配列表は、２０１７年５月２日に作成され、サイズが２４４ｋｂである「ＩＯＢＳ＿１００＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称のファイルとして提供される。配列表の電子フォーマット内の情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００３】
技術分野
本発明は、二重特異性結合タンパク質およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
癌は、依然として主要な健康上の世界的負担である。癌の治療の進歩にもかかわらず、特に既存の治療薬に対して耐性の進行性疾患または癌を有する患者にとってより有効でありかつ毒性の低い治療法に対する満たされていない必要性が引き続き存在する。
【０００５】
腫瘍制御における免疫系、特にＴ細胞媒介性細胞傷害の役割は、十分に認識されている。Ｔ細胞が疾患の早期および後期段階の両方で癌患者の腫瘍増殖および癌患者の生存を制御するというエビデンスが一層増えている。しかしながら、癌患者において腫瘍特異的Ｔ細胞応答を高め、持続させることは困難である。癌に対する先天性免疫応答を刺激または増強する癌免疫療法薬の継続的な進歩および成功は、こうした治療薬を、非特異的化学療法薬および／または放射線を使用する治療法と比較して魅力的な治療の選択肢にしている。
【０００６】
癌に対する癌免疫（ＩＯ）療法薬としてのそれらの潜在的有用性のために、いくつかの分子標的が同定されている。癌免疫療法の分野におけるそれらの治療薬の可能性について研究されているいくつかの分子標的として、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４またはＣＤ１５２）、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１またはＢ７－Ｈ１またはＣＤ２７４）、プログラム死－１（ＰＤ－１）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４またはＴＮＦＲＳＦ４）ならびにＴ細胞阻害性受容体Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン－ドメイン含有３（ＴＩＭ３）が挙げられる。これらの標的の一部は、治療に利用することに成功している（たとえば、ＰＤ－１およびＣＴＬＡ－４）が、多くの患者は、開発された治療薬に対して不応答性である。また、より高い用量および／または免疫療法薬の併用を含む治療レジメンを検討することもできるが、そうした治療法は、副作用の危険性の増大を伴う恐れがあり、これは、より高い用量および蓄積曝露と共に増大する傾向があり、併用免疫療法と一緒に使用すると相加的になると思われる。いくつかの一般的な副作用として、下垂体炎、甲状腺炎、副腎機能不全、腸炎、皮膚炎、肺臓炎、肝炎、膵炎、運動感覚性ニューロパチー、および関節炎が挙げられる。さらに、免疫療法薬は、典型的に高いコストを伴うため、免疫療法薬の併用を含む治療法は、患者にとって法外な費用となり得る。
【０００７】
従って、ＩＯ治療薬の候補標的を同定し、既存の標的に対する新規の治療薬を開発し、現在使用中の免疫療法薬の欠点（患者応答性の欠如および併用治療に伴う副作用のリスク増大など）を回避する治療戦略を開発することが依然として求められている。標的分子の組み合わせに対して二重特異性を有するＩＯ治療薬（たとえば、結合タンパク質）、特に個別の単一特異性結合タンパク質の組み合わせに対する結合親和性と比較したときに標的分子に対する優れた結合親和性を呈示するものは、治療的有効性について特に望ましい分子のクラスを提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、２つのエピトープ（たとえば、第１および第２のエピトープ）に結合し、かつ第１および第２のエピトープの各々に結合するために二価である二重特異性分子またはタンパク質を提供する。本発明は、対象において免疫応答を誘導する方法、ならびにタンパク質、核酸分子および／または組成物を対象に投与することにより、対象（たとえば、ヒト対象）において癌を治療または予防する方法も提供する。
【０００９】
一態様では、本発明は、第１のエピトープに結合する第１の結合ドメイン（ＢＤ１）と、第２のエピトープに結合する第２の結合ドメイン（ＢＤ２）と、Ｃ
Ｈ
２ドメインおよびＣ
Ｈ
３ドメインを有するＦｃ領域とを含むタンパク質であって、Ｆｃ領域は、Ｃ
Ｈ
２ドメイン、Ｃ
Ｈ
３ドメイン、またはＣ
Ｈ
２およびＣ
Ｈ
３ドメインの境界面における溶媒曝露ループにＢＤ２を含み、タンパク質は、第１および第２のエピトープの各々に結合するために二価である、タンパク質を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されるいずれかの態様に従うタンパク質または抗体と、薬学的に許容されるキャリアを含有する組成物を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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