特許ウォッチ

公開番号2025090735
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-17
出願番号2025038691,2021557772
出願日2025-03-11,2020-03-26
発明の名称抗ガン併用療法
出願人ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
代理人弁理士法人津国
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250610BHJP(有機化学)
要約【課題】ガンの処置のための方法を提供する。
【解決手段】過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに/又は予防する方法に使用するための、LRP5及びLRP6に特異的に結合可能なポリペプチドであって、前記方法は、LRP5及びLRP6に特異的に結合可能なポリペプチドを、それを必要とする患者にPD-1抗体と組み合わせて投与することを含む、前記ポリペプチドが提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドであって、
前記方法は、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドを、それを必要とする患者にＰＤ－１抗体と組み合わせて投与することを含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
続きを表示（約 9,600 文字）【請求項２】
過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法であって、
治療上有効量のＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと治療上有効量のＰＤ－１抗体を、それを必要とする患者に投与することを含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
【請求項３】
過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するためのＰＤ－１抗体であって、
該方法が、ＰＤ－１抗体をＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
【請求項４】
過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を製造するための、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドの使用であって、
ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドをＰＤ－１抗体と組み合わせて使用し、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
【請求項５】
過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し並びに／又は予防する方法に使用するための医薬組成物を製造するための、ＰＤ－１抗体の使用であって、
ＰＤ－１抗体をＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと組み合わせて使用し、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
【請求項６】
ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと、ＰＤ－１抗体と、場合により、１種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体とを含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
【請求項７】
過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し及び／又は予防する方法に使用するための、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
１つ以上の容器に、
・ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドと、場合により、１種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体とを含む第１の医薬組成物又は剤形、
・ＰＤ－１抗体と、場合により、１種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体とを含む第２の医薬組成物又は剤形並びに
・場合により、印刷された説明書を含む添付文書を含み、
ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドは、
（ｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：RYTMG（＝配列番号：４６）
ＣＤＲ２：AIVRSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：４７）
ＣＤＲ３：DRRGRGENYILLYSSGRYEY（＝配列番号：４８）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４９）
ＣＤＲ２：AISWSGGSTYYADSVKG（＝配列番号：５０）
ＣＤＲ３：SPIPYGSLLRRRNNYDY（＝配列番号：５１）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｉｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：TYTVG（＝配列番号：４０）
ＣＤＲ２：AIRRRGSSTYYADSVKG（＝配列番号：４１）
ＣＤＲ３：DTRTVALLQYRYDY（＝配列番号：４２）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：５２）
ＣＤＲ２：AISWRSGSTYYADSVKG（＝配列番号：５３）
ＣＤＲ３：DPRGYGVAYVSAYYEY（＝配列番号：５４）
を含む第２のＩＳＶＤ（ｂ）を含むポリペプチド；
（ｖ）下記ＣＤＲ配列：
ＣＤＲ１：SYAMG（＝配列番号：４３）
ＣＤＲ２：AIRRSGRRTYYADSVKG（＝配列番号：４４）
ＣＤＲ３：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY（＝配列番号：４５）
を含む第１のＩＳＶＤ（ａ）及び
【請求項９】
過剰増殖性疾患、好ましくは、ガンを治療し及び／又は予防する方法に使用するための、請求項８記載のキット。
【請求項１０】
ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：５８のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６１の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド、
（ｉｉ）配列番号：５９のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６１の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド、
（ｉｉｉ）配列番号：６０の配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６１の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド、
（ｉｖ）配列番号：５８のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６２の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド、
（ｖ）配列番号：５９のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６２の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド及び
（ｖｉ）配列番号：６０のアミノ酸配列を含む第１のＩＳＶＤと配列番号：６２の配列を含む第２のＩＳＶＤとを含むポリペプチド
からなる群より選択され、
好ましくは、ここで、ＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチドが、配列番号：６３のアミノ酸配列を含むＡｌｂ１１ドメインをさらに含む、請求項１記載の使用のためのＬＲＰ５及びＬＲＰ６に特異的に結合可能なポリペプチド、請求項２記載の処置方法、請求項３記載の使用のためのＰＤ－１抗体、請求項４もしくは５記載の使用、請求項６もしくは７記載の医薬組成物又は請求項８もしくは９記載のキット。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ガンの処置における併用療法及びこのような併用療法に使用するための化合物に関する。併用のための化合物は、ＬＲＰ５／６アンタゴニスト及びＰＤ－１アンタゴニストである。
続きを表示（約 4,300 文字）【０００２】
発明の背景
Ｗｎｔシグナル伝達経路の活性化には、細胞外ＷｎｔリガンドのＦｒｉｚｚｌｅｄレセプター及びコレセプターであるＬＲＰ５（アクセッション番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｏ７５１９７／ＬＲＰ５＿ＨＵＭＡＮ）又はその密接に関連するホモログであるＬＲＰ６（アクセッション番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｏ７５５８１／ＬＲＰ６＿ＨＵＭＡＮ）への結合が必要である。ほ乳類細胞には、１９種類のＷｎｔタンパク質と１０種類のＦｒｉｚｚｌｅｄレセプターが存在する。Ｗｎｔリガンドが存在しないと、細胞質ベータ－カテニンが、足場タンパク質であるＡｘｉｎ及びＡＰＣ並びにキナーゼであるＧＳＫ３ベータとＣＫ１ａからなるタンパク質複合体によりリン酸化される。その後、ユビキチンリガーゼベータ－ＴｒｃＰにより認識されると、ベータ－カテニンのユビキチン媒介性分解が起こる。Ｗｎｔリガンドが存在すると、ＷｎｔがＦｒｉｚｚｌｅｄ及びＬＲＰ５又はＬＲＰ６に結合すると、細胞質エフェクタータンパク質であるＤｖｌがリクルートされ、ＬＲＰ５又はＬＲＰ６の細胞質テイルがリン酸化され、これらは、Ａｘｉｎのためのドッキング部位を提供する。ＬＲＰ５又はＬＲＰ６によるＡｘｉｎ隔離により、Ａｘｉｎ－ＡＰＣ－ＧＳＫ３ベータ複合体が不活性化され、したがって、細胞内ベータ－カテニンが安定化され、蓄積される。したがって、ベータ－カテニンの細胞質レベルが上昇し、ベータ－カテニンが、核に移動し、Ｔ細胞因子（ＴＣＦ）／リンパ系エンハンサー結合因子（ＬＥＦ）ファミリーの転写因子のメンバーと複合体を形成する。ついで、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）結合タンパク質（ＣＢＰ）又はそのホモログであるｐ３００を含む基礎転写装置及び転写コアクチベーターがリクルートされ、Ａｘｉｎ２、サイクリンＤ１、Ｎａｋｅｄ１、Ｎｏｔｕｍ及びｃ－Ｍｙｃを含む種々のターゲット遺伝子が発現される。
【０００３】
更なるレベルのリガンド依存性Ｗｎｔ経路のレギュレーションは、Ｅ３リガーゼＲＮＦ４３及びその密接に関連するホモログであるＺＮＲＦ３並びに分泌されたＲ－スポンジンタンパク質により媒介される（de Lau et al. 「The R-spondin/Lgr5/Rnf43 module: regulator of Wnt signal strength」. Genes Dev. 2014; 28(4):305-16）。ＲＮＦ４３は、細胞表面でＦｒｉｚｚｌｅｄ／ＬＲＰ５又はＬＲＰ６レセプター複合体のユビキチン化を媒介し、その分解をもたらし、それにより、リガンド依存性Ｗｎｔ経路活性を阻害する。ＲＮＦ４３の活性は、Ｒ－スポンジンファミリーメンバー（Ｒ－スポンジン１～４リガンド）により打ち消される。Ｒ－スポンジンリガンドが存在する場合、Ｒ－スポンジンリガンドにより、細胞表面からＲＮＦ４３が除去され、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ／ＬＲＰ５又はＬＲＰ６複合体の蓄積及びＷｎｔリガンドの存在下でのＷｎｔシグナル伝達の増強が可能となる。
【０００４】
Ｗｎｔシグナル伝達の過剰活性化は、全てではないが、少なくとも２種類の異なる方法で、種々のタイプのガンの病因に関与している。一部のタイプのガンでは、下流シグナル伝達分子における頻繁な突然変異は、構成的に活性化されたＷｎｔ経路に寄与する（例えば、結腸直腸ガンにおけるＡＰＣの突然変異、肝細胞ガンにおけるベータ－カテニン活性化突然変異）。一方、他のタイプのガン、例えば、トリプルネガティブ乳ガン（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）、膵臓腺ガン等並びに直腸結腸ガン（ＣＲＣ）及び子宮内膜ガンの部分集合において、Ｗｎｔシグナル伝達の活性化は、ベータ－カテニンの細胞内蓄積により検出されるように、リガンド依存性メカニズムにより（すなわち、オートクリン／パラクリンＷｎｔ活性化により）駆動される。ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ及び膵臓腺ガンにおいて、リガンド依存性Ｗｎｔ活性化は、Ｗｎｔリガンド並びに／もしくはＬＲＰ５及びＬＲＰ６レセプターの発現増加又はＬＲＰ５及びＬＲＰ６のネガティブレギュレーターであるＤＫＫ１のサイレンシングを含む複数のメカニズムにより媒介される（ＴＮＢＣ：Liu et al.「LRP6 overexpression defines a class of breast cancer subtype and is a target for therapy」. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107 (11):5136-41；Khramtsov et al. 「Wnt/beta-catenin pathway activation is enriched in basal-like breast cancers and predicts poor outcome」. Am J Pathol. 2010; 176(6): 2911-20；ＮＳＣＬＣ：Nakashima et al. 「Wnt1 overexpression associated with tumor proliferation and a poor prognosis in non-small cell lung cancer patients」. Oncol Rep. 2008; 19(1):203-9；膵臓ガン：Zhang et al. 「Canonical wnt signaling is required for pancreatic carcinogenesis」. Cancer Res. 2013; 73(15):4909-22）。特に、公表されているデータでは、健康な組織（例えば、乳腺及び肺の上皮）において、ベータ－カテニンは、細胞膜のみに局在していることが示されている。対照的に、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ及び膵臓腺ガン原発臨床サンプルの大部分では、異常なＷｎｔシグナル伝達によるベータ－カテニン細胞内蓄積（すなわち、細胞質／核内、Ｗｎｔシグナル伝達活性化のバイオマーカー）が示された。近年の発表では、ＣＲＣ及び子宮内膜ガンの部分集合において、リガンド依存性のＷｎｔシグナル伝達活性化が、突然変異／不活化ＲＮＦ４３（Giannakis et al. 「RNF43 is frequently mutated in colorectal and endometrial cancers」. Nat Genet. 2014; 46(12):1264-6）又はＲ－スポンジン融合転写産物（恒常的に活性で強力なプロモーターにより駆動されるＲ－スポンジン２又はＲ－スポンジン３タンパク質をコードする；Seshagiri et al. 「Recurrent R-spondin fusions in colon cancer」. Nature 2012; 488(7413):660-4）の活性化により媒介されることが示されている。不活性化ＲＮＦ４３突然変異及びＲ－スポンジン融合転写産物は両方とも、細胞表面上のＦｒｉｚｚｌｅｄの存在量を増加することにより、ｉｎｖｉｔｒｏでのリガンド依存性Ｗｎｔシグナル伝達を向上させることが示されている。腫瘍におけるリガンド依存性Ｗｎｔ活性化は、腫瘍成長及び化学療法又は免疫療法に対する抵抗性を駆動させることが示され、前臨床モデルにおける再発に関連している。
【０００５】
ＬＲＰ５及びＬＲＰ６は、リガンド依存性Ｗｎｔシグナル伝達活性化のゲートキーパーとして機能するため、１９種類全てのＷｎｔリガンド及び１０種類のＦｒｉｚｚｌｅｄレセプターにより媒介される経路の完全な遮断を達成するためのターゲットと考えることができる。
【０００６】
ガン／ガン細胞を直接ターゲットする上記されたアプローチの代替方法は、ガン免疫療法である。ガン免疫療法は、免疫系がガンを処置するのに使用される腫瘍学の一分野であり、腫瘍を直接切除し又は処置する既存の一般的な処置方法とは全く対照的である。この治療概念は、これらの細胞の免疫機能を阻害するように作用するＴ細胞の表面上の多数のタンパク質の特定に基づいている。これらのタンパク質の中には、ＰＤ－１（プログラム細胞死１）がリストアップされている。
【０００７】
ＰＤ－１は、Ｔ細胞に発現する細胞表面レセプタータンパク質である。ＰＤ－１は、２つのリガンド：ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２を有する。これらのリガンドは、細胞表面レセプターと相互作用する。リガンド結合により、ＰＤ－１は、Ｔ細胞応答を負にレギュレーションする細胞内シグナルを誘引する。このため、典型的には、このタンパク質は、「免疫チェックポイント」阻害剤として機能する、すなわち、自己免疫疾患をレギュレーションし、制限するように、免疫系の細胞の活性をモデュレーションするように作用する。多くのガンは、「免疫チェックポイント」阻害剤を改変することにより、免疫系から自身を守ることができ、したがって、検出を回避できることが近年理解されてきた。
【０００８】
したがって、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体分子、例えば、ニボルマブ及びペムブロリズマブ等が免疫系を刺激し、それにより、ガンを処置するのに使用することができることも、一定範囲の種々のガン設定において示されている。
【０００９】
ガンの処置における上記された進歩にもかかわらず、標準的な治療法を上回る利点を示すガンの処置のための新たな治療概念が依然として必要とされている。これらの利点は、ｉｎｖｉｖｏでの有効性（例えば、臨床応答の改善、応答の延長、応答率の上昇、応答の持続期間、疾患の安定率、安定化の持続期間、病勢進行までの期間、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）、抵抗性のより遅い発生等）、安全かつ忍容性が良好な投与並びに有害事象の頻度及び重症度の低下を含むことができる。具体的には、ガン、例えば、肺ガン（例えば、ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、膀胱ガン及び消化管ガン等を有する患者のための更なる処置選択肢が必要とされている。
【００１０】
このため、本発明の目的は、現在使用されており及び／又は先行技術において公知の処置／処置方法よりも有利で新規なガンのための処置を提供することである。
（【００１１】以降は省略されています）

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