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公開番号2025090726
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-17
出願番号2025038259,2023000535
出願日2025-03-11,2016-02-29
発明の名称セリンプロテアーゼ阻害剤としての置換ピラゾール化合物
出願人ヴァーセオンコーポレイション
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 231/38 20060101AFI20250610BHJP(有機化学)
要約【課題】トロンビン及び/またはカリクレインの阻害に有用な化合物、薬学的組成物、並びに対象における疾患または障害を治療及び/または予防するための方法を提供する。
【解決手段】例えば、下記化合物1、化合物2が示される。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下の構造を有する化合物であって、
JPEG
2025090726000418.jpg
38
58
式中、
Ｌ
１
、Ｌ
２
、及びＬ
４
が独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしく
は非置換ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ
２
－、－Ｏ－、－
ＮＨＳＯ
２
－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－ＮＲ
５
－であり、
Ｒ
１
、Ｒ
２
、及びＲ
４
が独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置
換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非
置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロ
アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロア
ルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置
換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ
５
が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置
換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もし
くは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換シク
ロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリー
ル、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであ
り、
Ｖが、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｗが、不在、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテ
ロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアル
キル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もし
くは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしく
は非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
６
、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ
６
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
６
Ｒ
７
、－ＳＲ
６
、－ＳＯＲ
６
、－ＳＯ
２
Ｒ
６
、－ＳＯ
２
ＮＲ
６
Ｒ
７
、－ＯＲ
６
、－ＮＨＳＯ
２
Ｒ
６
、または－ＮＲ
６
Ｒ
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
Ｘが、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、－Ｎ－であり、Ｗが、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
６
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
６
、－
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
６
Ｒ
７
、－ＳＯ
２
Ｒ
６
、またはＳＯ
２
ＮＲ
６
Ｒ
７
であり、式中、Ｒ
６
及びＲ
７
が独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、また
は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ
６
及びＲ
７
の両方が存在
する場合、それらが組み合わせられて、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もし
くは非置換ヘテロアルキレンを形成してもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置
換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換ペンチレンからな
る群から選択され、Ｚが、結合である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、結合であり、Ｚが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン
、置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置
換ペンチレンからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置
換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換ペンチレンからな
る群から選択され、Ｚが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、
置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換
ペンチレンからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ及びＺの両方が分岐アルキレンであり、Ｘ及びＺが共有結合している、請求項７に記
載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、－ＯＨ、－ＮＨ
２
、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ
３
、－ＮＯ
２
、オキソ、ハロゲン、
－ＣＯＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換も
しくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは
非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される１
つ以上の置換基を有する、置換メチレン、置換エチレン、置換プロピレン、置換ブチレン
、及び置換ペンチレンからなる群から選択される、請求項６～８のいずれかに記載の化合
物。
【請求項１０】
Ｘが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置
換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換ペンチレンからな
る群から選択され、Ｚが、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項４に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下で、本出願と現在同時係属中であり、か
つすべての目的のために全体が参照により組み込まれる、２０１５年２月２７日出願の米
国仮出願第６２／１２６，４２４号、ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤＰＹＲＡＺＯＬＥＣＯ
ＭＰＯＵＮＤＳＡＳＳＥＲＩＮＥＰＲＯＴＥＡＳＥＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳに対す
る優先権の利益を主張するものである。
続きを表示（約 5,700 文字）【背景技術】
【０００２】
本開示は、トロンビン及び血漿カリクレイン等のセリンプロテアーゼに対する生物学的
活性、例えば、阻害作用を呈する化合物、例えば、ある特定の置換ピラゾール化合物に関
する。
【０００３】
セリンプロテアーゼは、様々な生物学的機能を有する酵素の大ファミリーであり、それ
らの共通点は、活性部位セリン残基の存在及び重要な機能である。それらの中心的機能は
、活性部位でのＳｅｒ－Ｈｉｓ－Ａｓｐ三連構造によるペプチド結合基質の触媒切断であ
る（Ｋｒａｕｔ，Ｊ．ＡｎｎｕａｌＲｅｖｉｅｗｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
１９７７，４６，３３１－３５８）。本開示は、トロンビン及び様々なカリクレイン等の
セリンプロテアーゼに対する生物学的活性、例えば、阻害作用を呈する化合物、例えば、
ヘテロシクロアルキル置換ピラゾリル化合物に関する。
【０００４】
哺乳類系において、血管損傷により、血液凝固カスケードによって対処される出血イベ
ントがもたらされる。このカスケードは、少なくとも１３の相互連結因子及び様々な補因
子ならびに他の調節タンパク質の活性化を伴う外因性及び内因性経路を含む。血管損傷時
、血漿因子ＶＩＩが曝露された組織因子（ＴＦ）と相互作用し、結果として生じるＴＦ－
第ＶＩＩａ因子複合体が一連の複雑なイベントを開始する。第Ｘａ因子は、ＴＦ－第ＶＩ
Ｉａ因子複合体の「下流」で直接産生され、内因性経路により多様に増幅される。その後
、第Ｘａ因子は、トロンビン形成の触媒（第ＩＩａ因子）として働き、これは、次いで、
線維素溶解の直接前駆体となる。結果として線維素溶解血餅になり、これが出血を止める
。ポリマー血餅をフィブリン単量体にする線維素溶解により溶解がもたらされ、この系を
凝固前状態に戻す。このカスケードは、因子と補因子の複雑な均衡状態であり、厳重に調
節されている。
【０００５】
疾患状態において、任意の因子の望ましくない上方または下方調節により、出血または
血栓症等の状態になる。歴史的には、抗凝固剤が、狭心症、脳卒中、及び心臓発作等の血
栓性合併症に罹患する危険性のある患者に使用されている。ワルファリンが、一番有望な
抗凝固治療薬として優勢である。ワルファリンは、１９４０年代に開発されたビタミンＫ
拮抗薬であり、とりわけ、第ＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子、及び第Ｘ因子を阻害
する。これは、経口投与されるが、その使い易さは、それが非常に長い半減期（２日間超
）を有し、重大な薬物－薬物相互作用を有するといった他の効果によって抑えられる。重
要なことに、ビタミンＫが凝固カスケード内の遍在性補因子であるため、拮抗作用により
多くの凝固因子が同時に阻害され、それ故に重大な出血合併症が引き起こされ得る。
【０００６】
凝固カスケード内の多くの因子の内因性阻害剤であるＡＴＩＩＩを活性化する天然に
存在する多糖であるヘパリンにかなりの注目が集められている。ヘパリン誘導治療薬の非
経口投与の必要性、及び経口利用可能なワルファリンを緻密に管理するための不都合な要
件が、安全性及び有効性のための幅広い治療濃度域を有する経口利用可能な薬物の発見及
び開発の原動力となっている。
【０００７】
実際には、凝固カスケード内でのトロンビンの位置が、これを創薬の一般的な目標にし
ている。トロンビンは、凝固過程における中心的タンパク質であり、血管損傷時に活性化
及び増幅される。トロンビン生成により、凝固カスケード内の様々な因子でカスケードが
引き起こされ、最終的には血餅の骨格であるフィブリンを堆積させる。血餅により、血管
損傷に付随して起こる出血イベントの停止が引き起こされる。最終的には、トロンビン及
び関連タンパク質が「線維素溶解」による血餅の溶解を引き起こし、この系を損傷前状態
に戻す。損傷の「正常な」状態では、このトロンビン生成及び血餅堆積が望ましい。ある
疾患状態では、血餅堆積は望ましくない。一般的な血栓イベントは、動脈、静脈、または
心臓内での血餅の堆積及び蓄積の臨床結果である。蓄積した血餅構造が最終的に破壊して
血管系に入ると、血餅が脳及び／または肺に移動させられ、脳卒中、心筋梗塞（心臓発作
）、肺塞栓症、麻痺、及び結果として起こる死に至る。トロンビンを阻害する化合物がイ
ンビトロ及びインビボで抗凝固剤として有用であることが文献に示されており、診療所で
は、患者が極めて満たされていない医療ニーズを満たすことが示されている。トロンビン
及び凝固過程におけるその役割についての詳細な考察は、Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｈ．Ａ．，ｅ
ｔａｌ．，２００３，ＣｕｒｒＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ，４：２６
４－７１、Ｇｒｏｓｓ，Ｐ．Ｌ．＆Ｗｅｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，２００８，Ａｒｔｅｒｉｏ
ｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌ，２８：３８０－６、Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．
，ｅｔａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏｄ，１０５：４５３－６３、Ｐｒｅｚｅｌｊ，Ａ．
，ｅｔａｌ．，２００７，ＣｕｒｒＰｈａｒｍＤｅｓ，１３：２８７－３１２を含
む様々な参考文献で見つけることができ、これらは、すべての目的のためにそれらの全体
が参照により本明細書に組み込まれる。いずれの理論にも拘束されることをさらに望むも
のではないが、ヒルジンベースの抗凝固剤等の直接トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）の使用が
非常に良い先例となっていると考えられており、それ故に、新規のＤＴＩ、具体的には、
他の関連セリンプロテアーゼよりもトロンビンを阻害する選択性を有するＤＴＩの発見及
び開発に大きな関心が集まっている。カリクレインは、血漿カリクレイン及び組織カリク
レインに分類されるセリンプロテアーゼの下位群である。血漿カリクレイン（ＫＬＫＢ１
）は、血圧の調節及び炎症の活性化に関与するペプチドであるキニノゲンからキニン（ブ
ラジキニン及びカリジン）を遊離する。凝固カスケードの接触活性化経路では、血漿カリ
クレインは、第ＸＩＩ因子の第ＸＩＩａ因子への変換を支援する（Ｋｅｅｌ，Ｍ．；Ｔｒ
ｅｎｔｚ，Ｏ．Ｉｎｊｕｒｙ２００５，３６，６９１－７０９）。第ＸＩＩａ因子は、
第ＸＩ因子を第ＸＩａ因子に変換し、次いで、これが第ＩＸ因子を活性化し、それととも
にその補因子である第ＶＩＩＩａ因子がテナーゼ複合体を形成し、これが最終的に第Ｘ因
子を活性化して第Ｘａ因子にする。凝固カスケードの線維素溶解部分では、血漿カリクレ
インは、プラスミノーゲンをプラスミンに変換する働きをする。したがって、血漿カリク
レイン阻害剤が血栓性及び線維素溶解性疾患及び疾患状態の治療に有用であり得ることが
提案されている（米国特許第７，６２５，９４４号、Ｂｉｒｄｅｔａｌ．Ｔｈｒｏｍ
ｂｏｓｉｓａｎｄＨｅｍｏｓｔａｓｉｓ２０１２，１０７，ＤｈａｖａｌＫｏｌ
ｔｅ，ＭＤ．ｅｔａｌ．，ＣａｒｄｉｏｌｏｇｙｉｎＲｅｖｉｅｗ，２０１５）。
【０００８】
組織カリクレイン（ＫＬＫ、例えば、ＫＬＫ１）は、様々な種類に細分され、癌及び炎
症生物学において幅広く研究されている。様々なカリクレインＫＬＫが、子宮頸癌、精巣
癌、及び非小細胞肺腺癌等の様々な種類の癌において上方または下方調節されることが見
出されている（Ｃａｌｉｅｎｄｏｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５
５，６６６９）。さらに、皮膚における様々なＫＬＫの過剰発現により、ある特定のカリ
クレイン阻害剤が、アトピー性皮膚炎、乾癬、及びネザートン症候群等の稀な皮膚疾患を
含むある特定の皮膚科学的状態に有用であり得るという認識がもたらされた（Ｆｒｅｉｔ
ａｓｅｔａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙＬｅｔｔｅｒｓ２０１２，２２，６０７２－６０７５）。組織カリクレイン、血漿
カリクレイン、様々な疾患におけるそれらの機能及び潜在的な役割についての詳細な考察
は、Ｒｅｎｎｅ，Ｔ．；Ｇｒｕｂｅｒ，Ａ．ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ２０１２，
１０７，１０１２－３、Ｓｏｔｉｒｏｐｏｕｌｏｕ，Ｇ．；Ｐａｍｐａｌａｋｉｓ，Ｇ
．ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ２０１２
，３３，６２３－６３４、Ｐａｍｐａｌａｋｉｓ，Ｇ．；Ｓｏｔｉｒｏｐｏｕｌｏｕ，Ｇ
．Ｃｈａｐｔｅｒ９ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＴａｒｇｅｔｉｎｇｏｆ
ＨｕｍａｎＴｉｓｓｕｅＫａｌｌｉｋｒｅｉｎ－ＲｅｌａｔｅｄＰｅｐｔｉｄａｓ
ｅｓ．ＩｎＰｒｏｔｅｉｎａｓｅｓａｓＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，Ｄｕｎｎ，Ｂ
．，Ｅｄ．ＴｈｅＲｏｙａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：２０１２
；ｐｐ１９９－２２８、Ｃａｌｉｅｎｄｏ，Ｇ．；Ｓａｎｔａｇａｄａ，Ｖ．；Ｐｅｒ
ｉｓｓｕｔｔｉ，Ｅ．；Ｓｅｖｅｒｉｎｏ，Ｂ．；Ｆｉｏｒｉｎｏ，Ｆ．；Ｆｒｅｃｅｎ
ｔｅｓｅ，Ｆ．；Ｊｕｌｉａｎｏ，Ｌ．ＪＭｅｄＣｈｅｍ２０１２，５５，６６６
９－８６を含む様々な参考文献で見つけることができ、これらは、すべての目的のために
それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の実施形態は、以下の構造を有する化合物、
JPEG
2025090726000001.jpg
36
53
またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含し
、
式中、
Ｌ
１
、Ｌ
２
、及びＬ
４
が独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もし
くは非置換ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ
２
－、－Ｏ－、
－ＮＨＳＯ
２
－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－ＮＲ
５
－であり、
Ｒ
１
、Ｒ
２
、及びＲ
４
が独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、
置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは
非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテ
ロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロ
アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または
置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ
５
が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、
置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換も
しくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換シ
クロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリ
ール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで
あり、
Ｖが、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｗが、不在、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘ
テロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロア
ルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換も
しくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もし
くは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
６
、－Ｃ（Ｏ）
ＯＲ
６
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
６
Ｒ
７
、－ＳＲ
６
、－ＳＯＲ
６
、－ＳＯ
２
Ｒ
６
、－ＳＯ
２
ＮＲ
６
Ｒ
７
、－ＯＲ
６
、－ＮＨＳＯ
２
Ｒ
【００１０】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容される塩、
エステル、溶媒和物、またはプロドラッグであり得る。いくつかの実施形態では、本化合
物は、エステルでも、溶媒和物でも、プロドラッグでもない。
（【００１１】以降は省略されています）

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