特許ウォッチ

公開番号2025090659
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-17
出願番号2025035248,2022558236
出願日2025-03-06,2021-03-29
発明の名称GABA Aガンマ1 PAMとしての新規ベンゾジアゼピン誘導体
出願人エフ. ホフマン-ラロシュアーゲー,F. HOFFMANN-LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
代理人弁理士法人津国
主分類C07D 487/04 20060101AFI20250610BHJP(有機化学)
要約【課題】哺乳動物におけるGABAAγ1受容体関連疾患およびGABAAγ1受容体活性の調節によって処置し得る疾患または状態を処置又は予防するための化合物を提供する。
【解決手段】一般式(I)
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025090659000079.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">49</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">165</com:WidthMeasure> </com:Image>
を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
TIFF
2025090659000077.tif
63
165
（式中、
Ｒ
１
は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ
１－６
－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ
１－６
－アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ
１－６
－アルコキシ－Ｃ
１－６
－アルキル、
ｖ）ヒドロキシ、
ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ
１－６
－アルキル、
ｖｉｉ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたＣ
３－８
－シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）アミノ－Ｃ
１－６
－アルキル、
ｉｘ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたヘテロアリール、ならびに
ｘ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ｒ
２
は、
ｉ）Ｃ
１－６
－アルキル、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ
１－６
－アルキル、および
ｉｖ）Ｃ
１－６
－アルコキシ－Ｃ
１－６
－アルキル
から選択され；
Ｒ
３
は、
ｉ）Ｃｌ、および
ｉｉ）Ｆ
から選択され；
Ｘは、
ｉ）ＣＲ
６
続きを表示（約 6,500 文字）【請求項２】
Ｒ
１
が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ
１－６
－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ
１－６
－アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ
１－６
－アルコキシ－Ｃ
１－６
－アルキル、
ｖ）ヒドロキシ、
ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ
１－６
－アルキル、
ｖｉｉ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたＣ
３－８
－シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）アミノ－Ｃ
１－６
－アルキル、
ｉｘ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたピラゾリル、
ｘ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたピリジニル、
ｘｉ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたピリミジニル、
ｘｉｉ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたピリダジニル、
ｘｉｉｉ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたイソキサゾリル
から選択され；
Ｒ
２
が、
ｉ）Ｃ
１－６
－アルキル、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ
１－６
－アルキル、および
ｉｖ）Ｃ
１－６
－アルコキシ－Ｃ
１－６
【請求項３】
Ｒ
１
が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ
１－６
－アルキル、
ｉｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｖ）ヒドロキシ－Ｃ
１－６
－アルキル、
ｖ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたＣ
３－８
－シクロアルキル、
ｖｉ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたピラゾリル、
ｖｉｉ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたピリミジニル、
ｖｉｉｉ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたピリダジニル、および
ｉｘ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたイソキサゾリル
から選択され；
Ｒ
２
が、
ｉ）Ｃ
１－６
－アルキル、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ
１－６
－アルキル、および
ｉｖ）Ｃ
１－６
－アルコキシ－Ｃ
１－６
－アルキル
から選択され；
Ｒ
３
が、Ｆであり、
Ｘが、
ｉ）ＣＲ
６
、および
ｉｉ）Ｎ
から選択され；
Ｒ
６
が、
【請求項４】
Ｒ
１
が、Ｃ
１－６
アルキルであり、
Ｒ
２
が、Ｃ
１－６
アルキルであり、
Ｒ
３
が、Ｆであり、
Ｘが、ＣＲ
６
であり、
Ｒ
６
が、Ｆであり、
Ｒ
４
が、Ｃｌであり、
Ｒ
５
が、ハロ－Ｃ
１－６
－アルキルである、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－オール；
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－オール；
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－３－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（６－メチルピリダジン－３－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
５－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］－３－メチル－イソキサゾール；
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（６－メチルピリダジン－３－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（６－メチルピリミジン－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４，８－トリメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－エチル－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｒ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（メトキシメチル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
［（４Ｒ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］メタノール；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メタノール；
（４Ｒ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（メトキシメチル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
［（４Ｒ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］メタノール；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－エチル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－エチル－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
前記化合物が、
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）（式中、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
およびＲ
５
は請求項１～４のいずれか一項に定義の通りである）の化合物とを反応させることを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセス。
TIFF
2025090659000078.tif
50
165
【請求項８】
治療的活性物質として使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
自閉症スペクトラム障害、レット症候群、心的外傷後ストレス障害および脆弱Ｘ障害の処置または予防に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療または予防に有用な有機化合物、特に、ＧＡＢＡ
Ａ
γ１受容体関連疾患およびＧＡＢＡ
Ａ
γ１受容体活性の調節によって処置し得る疾患または状態、例えば、不安および過敏症を含む中核症状および関連する併存症を標的とする自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、脆弱Ｘ障害、精神病、認知障害および陰性症状を含む統合失調症、遅発性ジスキネジア、不安、分離不安障害、選択的無言症、特定の恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／薬物誘発不安障害、インパルス制御および行動障害、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ナルコレプシー発作を含む睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病を含む神経変性状態、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）認知症、神経変性状態における行動心理学的症状（ＢＰＳ）、多発梗塞性認知症、精神病および攻撃性障害、神経性食欲不振症を含む摂食障害、神経性過食症、過食症、鬱病および関連状態（治療抵抗性鬱病（ＴＲＤ）を含む）、慢性アパシー、無快感症、慢性疲労、季節性情動障害、産後鬱病、性機能障害、双極性障害、てんかんおよび疼痛を処置または予防するためのＧＡＢＡ
Ａ
γ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）に関する。
続きを表示（約 3,500 文字）【発明の概要】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
TIFF
2025090659000001.tif
63
161
（式中、
Ｒ
１
は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ
１－６
－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ
１－６
－アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ
１－６
－アルコキシ－Ｃ
１－６
－アルキル、
ｖ）ヒドロキシ、
ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ
１－６
－アルキル、
ｖｉｉ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたＣ
３－８
－シクロアルキル、
ｖｉｉ）アミノ－Ｃ
１－６
－アルキル、
ｉｘ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたヘテロアリール、ならびに
ｘ）任意にＲ
７
、Ｒ
８
およびＲ
９
で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ｒ
２
は、
ｉ）Ｃ
１－６
－アルキル、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ
１－６
－アルキル、および
ｉｖ）Ｃ
１－６
－アルコキシ－Ｃ
１－６
－アルキル
から選択され；
Ｒ
３
は、
ｉ）Ｃｌ、および
ｉｉ）Ｆ
から選択され；
Ｘは、
ｉ）ＣＲ
６
【０００３】
主要な抑制性神経伝達物質であるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、主に２つのクラスに分かれている。（１）リガンド結合型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ
Ａ
受容体と、（２）Ｇタンパク質結合型受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ
Ｂ
受容体。膜結合型ヘテロペンタメリックタンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ
Ａ
受容体複合体は、主にα、β、γのサブユニットから構成されている。ＧＡＢＡ
Ａ
受容体は、リガンド結合した塩化物チャネルであり、ヒトの脳における抑制性神経伝達の主要な媒介者である。
【０００４】
ＧＡＢＡ
Ａ
受容体のサブユニットをコードする遺伝子は１９個あり、最も一般的な化学量論では、２個のα、２個のβ、および１個のγサブユニットがペンタマーとして集合している。ＧＡＢＡ
Ａ
サブユニットの組み合わせは、機能的、回路的および行動的特異性を引き起こす（Ｓｉｅｇｈａｒｔ，２００６；Ｖｉｔｈｌａｎｉら，２０１１）。γ１サブユニットを含有するＧＡＢＡ
Ａ
受容体（ＧＡＢＡ
Ａ
γ１）は、辺縁系におけるそれらの豊富な発現（Ｓｅｅｂｕｒｇら，１９９０；Ｐｉｒｋｅｒら，２０００；Ｅｓｍａｅｉｌｉら，２００８；Ｄｕｒｉｓｉｃら，２０１７；Ｓｅｑｕｅｉｒａら，２０１９）ならびに独特の生理学的および薬理学的特性（Ｍｏｈｌｅｒら，１９９６；Ｗｉｎｇｒｏｖｅら，１９９７；Ｓｉｅｇｈａｒｔら，２００５）のために特に興味深い。ＧＡＢＡ
Ａ
γ１サブユニット含有受容体は、γ２サブユニット含有受容体と比較してあまり多くはないが（脳におけるＧＡＢＡ
Ａ
受容体の全発現の約５～１０％）、拡張扁桃体（終線の中心核、内側核、および床核）、外側中隔、視床下部および淡蒼球／黒質などの重要な脳領域において濃度の高い脳ｍＲＮＡおよびタンパク質分布を示す。これらの構造は、刺激された社会的および情動的行動を調節する皮質下辺縁回路において相互接続されたコアを形成する。異常な状態または疾患状態では、この回路の過剰な動員は、摂食および社会的相互作用を阻害しながら、不安、性的興奮、攻撃、恐怖および防御を促進する（Ｇｏｏｓｓｅｎｓら，２００７；Ｈｏｆｍａｎｎら，２０１１；Ｆｏｘら，２０１２；Ｍａｒｔｉｎ－Ｓａｎｔｏｓら，２０１４；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，２０１４；Ｃａｌｈｏｏｎら，２０１５）。
【０００５】
社会的および感情的に関連する刺激を処理するための重要な領域である辺縁皮質領域（拡張した扁桃体／視床下部領域と協調した機能的ネットワークを形成することが知られている）における活動亢進は、様々な精神障害、神経障害、神経障害、神経発達障害、神経変性障害、気分障害、動機付け障害および代謝障害の共通の特徴である。そのような疾患状態では、γ１サブユニット含有ＧＡＢＡ
Ａ
受容体の特徴的な解剖学的分布を考えると、ＧＡＢＡＡγ１ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、症候性または疾患修飾剤として有効な処置であり得る。
【０００６】
複数の証拠により、脳内の主要な抑制性神経伝達系であるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達系の機能障害に起因する興奮性／抑制性（Ｅ／Ｉ）神経伝達間の不均衡が、種々のＣＮＳ障害の病因の中心にあることが示唆されている。ＣＮＳにおけるＧＡＢＡＡγ１サブユニット含有受容体の分布および機能を考えると、それらは重要な脳回路内の阻害レベルを回復させるための非常に魅力的な標的であり、その結果、これらの条件におけるＥ／Ｉバランスを回復させるための非常に魅力的な標的である。
【０００７】
したがって、本明細書に記載される化合物、およびそれらの薬学的に許容され得る塩、およびエステルは、単独でまたは他の薬物と組み合わせて、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、脆弱Ｘ障害、統合失調症、遅発性ジスキネジア、不安、社会的不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、破壊的、衝動制御および行動障害、トゥールレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性状態における行動および心理学的症状（ＢＰＳ）、多発梗塞性認知症、激越、精神病、物質誘発性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、うつ病、慢性アパシー、無快感、慢性疲労、季節性情動障害、産後うつ病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかんおよび疼痛を処置または予防するための疾患修飾剤または症候性剤として使用し得る。
【０００８】
本発明による最も好ましい適応症は、社会不安障害（社会恐怖症）および全般性不安障害を標的とする不安症、ならびに不安症および易刺激性を含む中核症状および関連する併存症を標的とする自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。
【０００９】
ＡＳＤは、２つの中核領域：社会的交流およびコミュニケーションの障害、ならびに反復的または制限された行動、興味または活動の存在における障害を特徴とする複雑で不均一な神経発達障害である（ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ２０１３）。
【００１０】
社会的欠損の中核症状およびＡＳＤの制限された／反復的な行動について承認された薬理学的治療は存在しないが、ＡＳＤの情動的および生理学的な併存症の大部分については十分な治療選択肢を利用し得ない。結果として、この障害は依然として満たされていない医学的必要性の高い領域である。現在承認されているＡＳＤの関連症状に対する処置は、ＡＳＤ症状に伴う過敏性の治療に適応のある抗精神病薬（リスペリドンおよびアリピプラゾール）に限られている。新たに出てきた証拠は、脳内の主要な抑制性神経伝達系であるＧＡＢＡ作動系がＡＳＤの病態生理において重要な役割を果たすことを示唆している（Ｄｈｏｓｓｃｈｅら，２００２；ＰｉｚｚａｒｅｌｌｉおよびＣｈｅｒｕｂｉｎｉ，２０１１；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら，２０１６）。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許