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公開番号2025088780
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-11
出願番号2024209101
出願日2024-11-29
発明の名称GLP-1、GIP、およびアミリン受容体の三重作動薬
出願人ノヴォノルディスクアー/エス
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 14/575 20060101AFI20250604BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明が解決しようとする課題は、インビトロで強力かつ体重減少に対して強力であり、同時に比例的に増加したレベルの副作用をもたらさず、改善された薬物動態特性を有し、改善された化学的安定性を有し、ヒトにおける週1回の投与に好適であり、および/または経口投与に好適である、より有効な医薬を提供することである。
【解決手段】本発明は、GLP-1/GIP/アミリン受容体三重作動薬に関する。このGLP-1/GIP/アミリン受容体三重作動薬は、改善された薬物動態特性を有し得、かつ週1回の投与に好適であり得る。本発明はまた、そのようなGLP-1/GIP/アミリン受容体三作動薬を含む医薬組成物に関する。三重作動薬およびそれを含む医薬組成物は、過体重、肥満、および関連する併存疾患を有する対象者の治療のための医薬として使用され得る。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＧＬＰ－１／ＧＩＰ／アミリン受容体三重作動薬であって、１個のリジン（Ｌｙｓ、Ｋ）残基を含む、式Ｉに従うペプチド：
Ｚ１－Ｌ１－Ｚ２（Ｉ）
を含み、
・Ｚ１が、式ＩＩ（配列番号１）：
ＹＸ
２
ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＥＥＱＡＡＲＥＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＫＧ（ＩＩ）
（式中、Ｘ
２
位のアミノ酸が、Ａｉｂを表す）に対して最大４個のアミノ酸置換を有するペプチドであり、
かつ
Ｚ１が、式Ｘ（配列番号１６１）に従うアミノ酸配列：
Ｘ
２１
Ｘ
２２
Ｘ
２３
ＧＴＦＴＳＤＹＳＸ
２４
ＬＬＥＥＸ
２５
ＡＡＸ
２６
ＥＦＩＸ
２７
ＷＬＸ
２８
Ｘ
２９
ＧＧＰＳＸ
３０
Ｘ
３１
（Ｘ）
（式中、
Ｘ
２１
が、Ｈｉｓ（Ｈ）またはＴｙｒ（Ｙ）を表し、
Ｘ
２２
が、Ａｉｂを表し、
Ｘ
２３
が、Ｇｌｕ（Ｅ）またはＨｉｓ（Ｈ）を表し、
Ｘ
２４
が、Ｉｌｅ（Ｉ）またはＬｙｓ（Ｋ）を表し、
Ｘ
２５
が、Ｇｌｎ（Ｑ）またはＩｌｅ（Ｉ）を表し、
Ｘ
２６
が、Ａｒｇ（Ｒ）またはＧｌｎ（Ｑ）を表し、
Ｘ
２７
が、Ａｌａ（Ａ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、またはＧｌｎ（Ｑ）を表し、
Ｘ
２８
が、Ｌｅｕ（Ｌ）またはＩ（Ｉｌｅ）を表し、
Ｘ
２９
が、Ａｌａ（Ａ）またはＧｌｎ（Ｑ）を表し、
Ｘ
３０
が、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、またはＳｅｒ（Ｓ）を表し、
Ｘ
３１
が、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、またはＬｙｓ（Ｋ）を表す）
を含み、
・Ｌ１が、ペプチドリンカーであり、
・Ｚ２が、Ｃ末端アミドを含み、式ＩＩＩ（配列番号２）：
ＡＳＥＬＳＴＡＡＬＧＲＬＳＡＥＬＨＥＬＡＴＬＰＲＴＥＴＧＳＧＳＰ（ＩＩＩ）
に対して最大１０個のアミノ酸置換を有するペプチドであり、
続きを表示（約 5,200 文字）【請求項２】
・Ｚ１が、式ＩＩ（配列番号１）：
ＹＸ
２
ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＥＥＱＡＡＲＥＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＫＧ（ＩＩ）
（式中、Ｘ
２
位のアミノ酸が、Ａｉｂを表す）に対して最大４個のアミノ酸置換を有するペプチドであり、
かつ
Ｚ１が、式Ｘａ（配列番号１６２）に従うアミノ酸配列：
ＹＸ
５１
ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＸ
５２
ＬＬＥＥＩＡＡＸ
５３
ＥＦＩＸ
５４
ＷＬＸ
５５
Ｘ
５６
ＧＧＰＳＳＸ
５７
（Ｘａ）
（式中、
Ｘ
５１
が、Ａｉｂを表し、
Ｘ
５２
が、Ｉｌｅ（Ｉ）またはＬｙｓ（Ｋ）を表し、
Ｘ
５３
が、Ａｒｇ（Ｒ）またはＧｌｎ（Ｑ）を表し、
Ｘ
５４
が、Ａｌａ（Ａ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、またはＧｌｎ（Ｑ）を表し、
Ｘ
５５
が、Ｌｅｕ（Ｌ）またはＩ（Ｉｌｅ）を表し、
Ｘ
５６
が、Ａｌａ（Ａ）またはＧｌｎ（Ｑ）を表し、
Ｘ
５７
が、Ｇｌｙ（Ｇ）またはＧｌｕ（Ｅ）を表す）
を含み、
・Ｌ１が、ペプチドリンカーであり、
・Ｚ２が、Ｃ末端アミドを含み、式ＩＩＩ（配列番号２）：
ＡＳＥＬＳＴＡＡＬＧＲＬＳＡＥＬＨＥＬＡＴＬＰＲＴＥＴＧＳＧＳＰ（ＩＩＩ）
に対して最大１０個のアミノ酸置換を有するペプチドであり、
かつ
Ｚ２が、式ＸＩＩａ（配列番号１６５）に従うアミノ酸配列：
ＡＸ
５８
Ｘ
５９
ＬＳＴＡＸ
６０
Ｘ
６１
Ｘ
６２
ＲＬＳＡＥＬＨＸ
６３
ＬＡＴＸ
６４
ＰＲＴＥＴＧＳＧＳＰ（ＸＩＩａ）
（式中、
Ｘ
５８
が、Ｇｌｙ（Ｇ）またはＳｅｒ（Ｓ）を表し、
Ｘ
５９
が、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、またはＨｉｓ（Ｈ）を表し、
【請求項３】
・Ｚ１が、式ＩＩ（配列番号１）：
ＹＸ
２
ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＥＥＱＡＡＲＥＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＫＧ（ＩＩ）
（式中、Ｘ
２
位のアミノ酸が、Ａｉｂを表す）に対して最大４個のアミノ酸置換を有するペプチドであり、
かつ
Ｚ１が、式ＩＩａ（配列番号３）に従うアミノ酸配列：
Ｘ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
ＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＥＥＱＡＡＲＥＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＸ
４
Ｘ
５
（ＩＩａ）
（式中、
Ｘ
１
が、Ｈｉｓ（Ｈ）またはＴｙｒ（Ｙ）を表し、
Ｘ
２
が、Ａｉｂを表し、
Ｘ
３
が、Ｇｌｕ（Ｅ）またはＨｉｓ（Ｈ）を表し、
Ｘ
４
が、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、またはＳｅｒ（Ｓ）を表し、
Ｘ
５
が、Ｇｌｙ（Ｇ）またはＬｙｓ（Ｋ）を表す）
を含み、
・Ｌ１が、ペプチドリンカーであり、
・Ｚ２が、Ｃ末端アミドを含み、式ＩＩＩ（配列番号２）：
ＡＳＥＬＳＴＡＡＬＧＲＬＳＡＥＬＨＥＬＡＴＬＰＲＴＥＴＧＳＧＳＰ（ＩＩＩ）
に対して最大１０個のアミノ酸置換を有するペプチドであり、
かつ
Ｚ２が、式ＩＩＩａ（配列番号４）に従うアミノ酸配列：
ＡＳＸ
６
ＬＳＴＡＸ
７
Ｘ
８
Ｘ
９
ＲＬＳＡＸ
１０
ＬＨＸ
１１
ＬＸ
１２
Ｘ
１３
ＬＰＸ
１４
ＴＥＴＧＳＧＸ
１５
Ｐ（ＩＩＩａ）
（式中、
Ｘ
６
が、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、またはＬｙｓ（Ｋ）を表し、
Ｘ
７
が、Ａｌａ（Ａ）またはＧｌｎ（Ｑ）を表し、
Ｘ
８
が、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、またはＴｈｒ（Ｔ）を表し、
Ｘ
９
【請求項４】
前記ペプチドリンカーＬ１が、１～１４個、１～１０個、４～１０個、または９～１０個のアミノ酸残基を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のＧＬＰ－１／ＧＩＰ／アミリン受容体三重作動薬。
【請求項５】
前記ペプチドリンカーＬ１が、式ＩＶに従うアミノ酸配列：
Ｘ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
Ｘ
５
Ｘ
６
Ｘ
７
Ｘ
８
Ｘ
９
Ｘ
１０
Ｘ
１１
Ｘ
１２
Ｘ
１３
Ｘ
１４
（ＩＶ）
（式中、
Ｘ
１
が、Ａｌａ（Ａ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）を表し、
Ｘ
２
が、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｐｒｏ（Ｐ）を表すか、または存在せず、
Ｘ
３
が、Ａｌａ（Ａ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｐｒｏ（Ｐ）を表すか、または存在せず、
Ｘ
４
が、Ａｌａ（Ａ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｐｒｏ（Ｐ）を表すか、または存在せず、
Ｘ
５
が、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）を表すか、または存在せず、
Ｘ
６
が、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｇｌｎ（Ｑ）を表すか、または存在せず、
Ｘ
７
が、Ａｌａ（Ａ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｐｈｅ（Ｆ）を表すか、または存在せず、
Ｘ
８
が、Ａｌａ（Ａ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｖａｌ（Ｖ）を表すか、または存在せず、
Ｘ
９
が、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｔｈｒ（Ｔ）を表すか、または存在せず、
Ｘ
１０
が、Ａｌａ（Ａ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｖａｌ（Ｖ）を表すか、または存在せず、
Ｘ
１１
が、Ａｌａ（Ａ）を表すか、または存在せず、
Ｘ
１２
が、Ｇｌｎ（Ｑ）を表すか、または存在せず、
Ｘ
１３
が、Ｔｈｒ（Ｔ）を表すか、または存在せず、
Ｘ
１４
が、Ｌｅｕ（Ｌ）を表すか、または存在しない）
を含む、
請求項１～４のいずれか一項に記載のＧＬＰ－１／ＧＩＰ／アミリン受容体三重作動薬。
【請求項６】
前記ペプチドＺ１が、式ＩＩａ（配列番号３）に従うアミノ酸配列：
Ｘ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
ＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＥＥＱＡＡＲＥＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＸ
４
Ｘ
５
（ＩＩａ）
（式中、
Ｘ
１
が、Ｈｉｓ（Ｈ）またはＴｙｒ（Ｙ）を表し、
Ｘ
２
が、Ａｉｂを表し、
Ｘ
３
が、Ｇｌｕ（Ｅ）またはＨｉｓ（Ｈ）を表し、
Ｘ
４
が、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、またはＳｅｒ（Ｓ）を表し、
Ｘ
５
が、Ｇｌｙ（Ｇ）を表す）
を含み、
前記ペプチドＺ２が、式ＩＩＩａ（配列番号４）に従うアミノ酸配列：
ＡＳＸ
６
ＬＳＴＡＸ
７
Ｘ
８
Ｘ
９
ＲＬＳＡＸ
１０
ＬＨＸ
１１
ＬＸ
１２
Ｘ
１３
ＬＰＸ
１４
ＴＥＴＧＳＧＸ
１５
Ｐ（ＩＩＩａ）
（式中、
Ｘ
６
が、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、またはＬｙｓ（Ｋ）を表し、
Ｘ
７
が、Ａｌａ（Ａ）またはＧｌｎ（Ｑ）を表し、
Ｘ
８
が、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、またはＴｈｒ（Ｔ）を表し、
Ｘ
９
が、Ａｌａ（Ａ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、またはＧｌｎ（Ｑ）を表し、
Ｘ
１０
が、Ｇｌｕ（Ｅ）またはＬｙｓ（Ｋ）を表し、
Ｘ
１１
が、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、またはＴｙｒ（Ｙ）を表し、
Ｘ
１２
が、Ａｌａ（Ａ）またはＬｙｓ（Ｋ）を表し、
Ｘ
１３
が、Ａｓｐ（Ｄ）またはＴｈｒ（Ｔ）を表し、
Ｘ
１４
が、Ａｒｇ（Ｒ）またはＬｙｓ（Ｋ）を表し、
【請求項７】
前記ペプチドが、配列番号２０～１２４および１７０～２４２（式中、Ｘが、Ａｉｂを表す）から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のＧＬＰ－１／ＧＩＰ／アミリン受容体三重作動薬。
【請求項８】
前記ペプチドの前記アミノ酸配列が、
ＹＸＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＥＥＱＡＡＲＥＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＧＱＡＰＧＱＡＰＧＡＳＨＬＳＴＡＱＴＱＲＬＳＡＥＬＨＫＬＡＴＬＰＲＴＥＴＧＳＧＳＰ（配列番号６２）、または
ＹＸＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＥＥＱＡＡＲＥＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＧＱＡＰＧＱＡＰＧＡＳＨＬＳＴＡＱＴＱＲＬＳＡＫＬＨＲＬＡＴＬＰＲＴＥＴＧＳＧＳＰ（配列番号６５）、または
ＹＸＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＥＥＱＡＡＲＥＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＧＱＡＰＧＱＡＰＬＡＳＨＬＳＴＡＱＴＱＲＬＳＡＥＬＨＫＬＡＴＬＰＲＴＥＴＧＳＧＳＰ（配列番号６８）、または
ＹＸＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＥＥＱＡＡＲＥＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＲＧＥＡＳＨＬＳＴＡＱＴＱＲＬＳＡＥＬＨＫＬＡＴＬＰＲＴＥＴＧＳＧＳＰ（配列番号７８）、または
ＹＸＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＥＥＱＡＡＲＥＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＧＱＡＰＧＱＡＰＬＡＳＨＬＳＴＡＱＴＱＲＬＳＡＥＬＨＫＬＡＴＬＰＲＴＥＴＧＳＧＳＰ（配列番号８７）、または
ＨＸＨＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＥＥＱＡＡＲＥＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＫＧＡＰＰＰＳＧＧＧＥＡＳＨＬＳＴＡＱＴＡＲＬＳＡＥＬＨＱＬＡＴＬＰＲＴＥＴＧＳＧＳＰ（配列番号１１１）、または
ＹＸＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＥＥＩＡＡＲＥＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＧＱＡＰＧＱＡＰＧＡＳＨＬＳＴＡＱＴＱＲＬＳＡＥＬＨＫＬＡＴＬＰＲＴＥＴＧＳＧＳＰ（配列番号１７０）
（式中、各アミノ酸配列において、Ｘが、Ａｉｂを表す）を含む、請求項３～７のいずれか一項に記載のＧＬＰ－１／ＧＩＰ／アミリン受容体三重作動薬。
【請求項９】
前記ペプチドが、延長部分を含むペプチド誘導体である、請求項１～８のいずれか一項に記載のＧＬＰ－１／ＧＩＰ／アミリン受容体三重作動薬。
【請求項１０】
前記ペプチドが、延長部分を含むペプチド誘導体であり、前記延長部分が、Ｃ
１２
～Ｃ
２０
二酸であるプロトラクターＰを含む、請求項９に記載のＧＬＰ－１／ＧＩＰ／アミリン受容体三重作動薬。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
医薬品で使用するためのＧＬＰ－１／ＧＩＰ／アミリン受容体三重アゴニスト、およびそのような化合物を含む組成物。
続きを表示（約 2,800 文字）【背景技術】
【０００２】
過体重および肥満は、個体の全体的な健康にリスクをもたらす、体脂肪の異常または過剰な蓄積である。ＷＨＯは、ボディマス指数（ＢＭＩ）を過体重および肥満の最も便宜的な集団レベルの尺度とみなしている。成人では、２５以上のボディマス指数（ＢＭＩ）は、過体重とみなされ、３０以上のＢＭＩは、肥満とみなされる。肥満はさらに、クラスＩ（ＢＭＩ３０～３４．９）、クラスＩＩ（ＢＭＩ３５～３９．９）、およびクラスＩＩＩ（ＢＭＩ＞４０）に下位分類される。
【０００３】
肥満は、２型糖尿病およびその関連併存疾患、ならびに心臓疾患および脳卒中などの心血管疾患を含む、多数の重篤な病態における主要なリスク因子であり、これは世界中で主要な死因である。肥満は現在、世界保健機関（ＷＨＯ）によって、小児の間でも蔓延するほど拡大している問題であると認識されており、２０１６年には、世界中の１９億人の成人が肥満であると報告され、２０１９年には、世界中の３，８３０万人の５歳未満の小児が肥満であると報告された。ＷＨＯによれば、世界中の４億２，２００万人が糖尿病に罹患しており、毎年１６０万人の死亡が糖尿病に直接的に起因する。そのため、個人だけでなく社会にとっても、肥満を予防および／または治療しようとする大きな動機が存在する。
【０００４】
食事および運動のみなどの生活様式の修正が、肥満を伴って生きている個体のボディマス指数（ＢＭＩ）を許容可能なレベルまで低減するのに十分でない場合、リラグルチド、オルリスタット、およびナルトレキソン－ブプロピオンなどの医薬品による治療が、ある程度の体重減少を引き起こすことが示されている。それにもかかわらず、これらの体重減少はしばしば、持続せず、クラスＩＩおよびクラスＩＩＩの肥満を有する個体にとっては小さすぎる。これらの場合において、肥満外科手術が必要であることが証明されている。肥満外科手術は、現在、長期の体重減少を得るという点で最も効果的な治療であるが、これは患者にとって高いリスクおよび高額な費用を伴う侵襲的処置である。したがって、効果的かつ最小限に侵襲性の治療が、肥満の治療における著しい改善となるであろう。
【０００５】
ＧＬＰ－１は、腸内分泌Ｌ細胞から合成および分泌される、３０または３１アミノ酸ポリペプチドである。ＧＬＰ－１は、インスリンの分泌を強化することによってグルコース依存的様式で血糖値を低下させる、インクレチンホルモンである。内因性ＧＬＰ－１は、主にジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）によって急速に分解され、＜２分の半減期をもたらす。
【０００６】
長時間作用型ＧＬＰ－１受容体作動薬を医薬品有効成分として含有するいくつかの市販製品は、２型糖尿病の治療のために承認されている。これらには、デュラグルチド（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標））、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標））、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））、リキシセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ（登録商標））、およびセマグルチド（Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標））が含まれる。
【０００７】
医薬品有効成分としてＧＬＰ－１受容体作動薬を含有する２つの市販製品、リラグルチド（Ｓａｘｅｎｄａ（登録商標））およびセマグルチド（Ｗｅｇｏｖｙ（登録商標））が、過体重を伴って生きており、かつ少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する個体、または肥満を伴って生きている個体で使用するために承認されている。ＧＬＰ－１受容体作動薬を用いて達成できる最大有効性は、忍容性によって制限される。用量が増加すると、悪心および嘔吐などの副作用がますます顕著になる。
【０００８】
天然ヒトＧＩＰは、特殊な腸内分泌Ｋ細胞で合成され、それによって分泌される４２アミノ酸ポリペプチドである。これらの細胞は、主に十二指腸および近位空腸に集中しているが、腸の全体を通して見出すこともできる。ＧＩＰ分泌の主な刺激剤は、炭水化物および脂質が豊富な食事の摂取である。摂取後、循環血漿ＧＩＰレベルは、１０～２０倍増加する。ＧＬＰ－１と同様に、ＧＩＰは、インクレチンホルモンであり、健康なヒトでは、実際にＧＬＰ－１よりも強力なインクレチンであるように思われる。しかしながら、２型糖尿病を伴って生きている個体では、ＧＩＰは、そのインクレチン効果を失っている。インタクトなＧＩＰの半減期は、健康な対象者では約７分、２型糖尿病を伴って生きている人々では約５分と推定される。
【０００９】
長時間作用型（または持続性）ＧＩＰ類似体は、体重を減少させ、血糖コントロールを改善することが示されている。体重減少に関して、この効果は、げっ歯類モデルでは長時間作用型ＧＬＰ－１類似体よりも比較的少ない（非特許文献１）。さらに、ＧＩＰ類似体は、二剤投与における長時間作用型ＧＬＰ－１類似体との相加／相乗作用によって体重減少を誘導し（非特許文献２、非特許文献３）、したがって、ＧＬＰ－１に基づく薬理作用の増幅のための好適な候補を表す。前臨床動物モデルで示されているように、ＧＩＰＲ作動作用はまた、ＧＬＰ－１によって駆動される体重減少および血糖コントロールの改善を増幅するために、単一分子共作動薬としてＧＬＰ－１受容体作動作用のパートナーとして含むことができる（非特許文献４、非特許文献５）。ＧＬＰ－１ＲおよびＧＩＰＲの両方に対して高い効力を有する２つの異なるペプチド（ＭＡＲ７０９およびＬＹ３２９８１７６、後者はチルゼパチドとして知られる）が、複数用量臨床試験で試験されている。臨床結果は、ベンチマークＧＬＰ－１特異的作動薬の同等の投与によって達成されるものを超える血糖コントロールおよび体重の改善を実証し（非特許文献６、非特許文献７）、これは、ＧＬＰ－１受容体とＧＩＰ受容体の共標的化のトランスレーショナルな側面および治療的利益を実証している。
【００１０】
化合物チルゼパチドが糖尿病の治療のために２０２２年に承認されているため、最近では、ＧＬＰ－１／ＧＩＰ共作動薬を用いてＧＬＰ－１受容体およびＧＩＰ受容体の共標的のこの概念が証明されている。さらに、チルゼパチドはまた、高用量のチルゼパチド（１５ｍｇ）が、２０週間の用量漸増期間を含む、７２週間の治療後に患者の体重の２０．９％（平均）を失ったことを示したため、肥満の治療に有用である（非特許文献８）。チルゼパチドは、ＢＭＩ＞３０またはＢＭＩ＞２７、および少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する人々における体重管理のために近年承認された（商品名：Ｚｅｐｂｏｕｎｄ（登録商標））。
（【００１１】以降は省略されています）

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