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公開番号2025087835
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-10
出願番号2025035491,2022547882
出願日2025-03-06,2021-02-05
発明の名称NAMPTモジュレーター
出願人サイトキネティックス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07C 275/42 20060101AFI20250603BHJP(有機化学)
要約【課題】NAMPTモジュレーターを提供すること。
【解決手段】提供されるのは、式(II)の化合物:
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025087835000743.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">42</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">88</com:WidthMeasure> </com:Image> またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、及びpは、本明細書で定義される通りである。また、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物も提供される。また、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を用いる方法も提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書中に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年２月７日出願の米国仮出願第６２／９７１，８３８号の優先権及び利益を主張し、この開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 5,500 文字）【０００２】
分野
本明細書で提供されるのは、フェニル尿素化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）によって媒介される様々な疾患及び状態をそのような化合物を用いて処置する方法である。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）のモジュレーター及びその誘導体の使用、ならびに様々な病的状態を予防または治療するためのＮＡＭＰＴ発現、ＮＡＭＰＴ活性またはＮＡＭＰＴ媒介シグナル伝達の増強剤または誘導剤に関する。
【０００４】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）は、異化代謝と同化代謝の両方の基本的な生物学的プロセスに関与する必須の補酵素（酵素補因子）である。補酵素として、ＮＡＤはエネルギー代謝に関与する多くの酸化酵素（通常はデヒドロゲナーゼ）と関連しており、普遍的な電子キャリアとして機能する。ＮＡＤは酸化状態の細胞に存在する（ＮＡＤ＋及びＮＡＤＰ＋）、還元状態（ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨ）は、異化作用の酸化プロセスから自由エネルギーを捕捉して伝達するか、または同化作用の高分子を構築するためのエネルギーの小さなパケットを提供する化学的手段として機能する。炭水化物、脂質、及びアミノ酸の酸化から生成されるＮＡＤＨは、ミトコンドリアの電子伝達系と同等の還元を提供し、最終的に酸化的リン酸化におけるＡＴＰの合成を促進する。
【０００５】
２００以上の酵素が補酵素としてＮＡＤ＋またはＮＡＤＰ＋のいずれかを使用しており、酵素機能はエネルギー代謝に限定されていない。現在、ＮＡＤ＋は、ミトコンドリア機能、呼吸能力、及び生合成、ミトコンドリア核シグナル伝達などの多様な機能を調節する役割を果たしていることが認識されている。さらに、それは細胞シグナル伝達、遺伝子発現、ＤＮＡ修復、造血、免疫機能、小胞体ストレス（ｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、及びオートファジーを制御する。さらに、ＮＡＤは抗炎症作用があり、酸化ストレスと戦うための還元力の主要な源であるＮＡＤＰＨの前駆体である。多くの文献は、ＮＡＤレベルを上げることが、多種多様な病状を予防または改善するための効果的な戦略であることを示している（Ｓｔｒｏｍｌａｎｄｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍＳｏｃＴｒａｎｓ．２０１９，４７（１）：１１９－１３０；Ｒａｌｔｏｅｔ
ａｌ．，ＮａｔＲｅｖＮｅｐｈｒｏｌ．２０１９；Ｆａｎｇｅｔａｌ．，ＴｒｅｎｄｓＭｏｌＭｅｄ．２０１７，２３（１０）：８９９－９１６；Ｙｏｓｈｉｎｏ
ｅｔａｌ．，ＣｅｌｌＭｅｔａｂ．２０１１，１４（４）：５２８－３６；ＹａｎｇａｎｄＳａｕｖｅ，ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ．２０１６，１８６４：１７８７－１８００；Ｖｅｒｄｉｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５，３５０（６２６５）：１２０８－１３）。
【０００６】
ＮＡＤ＋及びＮＡＤＰ＋関連酵素のレベルは正常な生理機能において重要な役割を果たし、老化を含むさまざまな疾患及びストレスの条件下で変化する。細胞のＮＡＤ＋レベルは、老化、代謝性疾患、炎症性疾患、虚血／再灌流傷害、及びヒト（Ｍａｓｓｕｄｉｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＯＮＥ．２０１２，７（７）：ｅ４２３５７）ならびに動物（Ｙ
ａｎｇｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ．２００７，１３０（６）：１０９５－１０７；Ｂｒａｉｄｙｅｔａｌ．ＰＬｏＳＯｎｅ．２０１１，２６；６（４）：ｅ１９１９４；Ｐｅｅｋｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３，３４２（６１５８）：１２４３４１７；Ｇｈｏｓｈｅｔａｌ．，ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ．２０１２，３２（１７）：５８２１－３２）における他の状態の間に低下し、細胞のＮＡＤ＋レベルの調節が、身体機能の低下及び悪化の速度及び重症度に影響を与えることが示唆されている。したがって、細胞のＮＡＤ＋濃度の増大は、加齢及び加齢性疾患の状況において有益である可能性がある。
細胞のＮＡＤ＋プールは、ＮＡＤ＋合成の活性と消費酵素との間のバランスによって制御される。哺乳動物では、ＮＡＤ＋は、トリプトファン（Ｔｒｐ）、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、及びニコチンアミド（ＮＡＭ）を含む、その主要な前駆体のうちの１つ以上を含む種々の食餌源から合成される。その前駆体のバイオアベイラビリティに基づいて、細胞内でＮＡＤ＋を合成するための３つの経路がある：（ｉ）ｄｅｎｏｖｏ生合成経路またはキヌレニン経路によるＴｒｐから（ｉｉ）Ｐｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ経路のＮＡから、及び（ｉｉｉ）サルベージ経路におけるＮＡＭ、ＮＲ、及びＮＭＮから（Ｖｅｒｄｉｎｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５，３５０（６２６５）：１２０８－１３）。これらのうち、主なＮＡＤ＋生合成経路には、種々のストレスに対する寿命及び応答の決定に重要な律速酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）によるニコチンアミドと５’－ホスホリボシルピロリン酸を使用したニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の合成ステップが含まれる（Ｆｕｌｃｏｅｔａｌ，ＤｅｖＣｅｌｌ．２００８，１４（５）：６６１－７３；Ｉｍａｉ，ＣｕｒｒＰｈａｒｍＤｅｓ．２００９，１５（１）：２０－８；Ｒｅｖｏｌｌｏｅｔａｌ．，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２００４，２７９（４９）：５０７５４－６３；Ｒｅｖｏｌｌｏｅｔａｌ．，ＣｅｌｌＭｅｔａｂ．２００７，Ｎｏｖ；６（５）：３６３－７５；ｖａｎｄｅｒＶｅｅｒｅｔａｌ．，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２００７，２８２（１５）：１０８４１－５；Ｙａｎｇｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ．２００７，１３０（６）：１０９５－１０７）。したがって、小分子活性化因子によるＮＡＭＰＴ触媒作用の速度を上げることは、ＮＡＤレベルを高め、それによって広範囲の病状に対処するための効果的な戦略となるであろう。これらとしては、心臓病、化学療法によって誘発される組織損傷、腎疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経疾患及び損傷、幹細胞機能障害によって引き起こされる疾患、ならびにＤＮＡ損傷及び原発性ミトコンドリア障害が挙げられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
Ｓｔｒｏｍｌａｎｄｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍＳｏｃＴｒａｎｓ．２０１９，４７（１）：１１９－１３０
Ｒａｌｔｏｅｔａｌ．，ＮａｔＲｅｖＮｅｐｈｒｏｌ．２０１９
Ｆａｎｇｅｔａｌ．，ＴｒｅｎｄｓＭｏｌＭｅｄ．２０１７，２３（１０）：８９９－９１６
Ｙｏｓｈｉｎｏｅｔａｌ．，ＣｅｌｌＭｅｔａｂ．２０１１，１４（４）：５２８－３６
ＹａｎｇａｎｄＳａｕｖｅ，ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ．２０１６，１８６４：１７８７－１８００
Ｖｅｒｄｉｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５，３５０（６２６５）：１２０８－１３
Ｍａｓｓｕｄｉｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＯＮＥ．２０１２，７（７）：ｅ４２３５７
Ｙａｎｇｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ．２００７，１３０（６）：１０９５－１０７
Ｂｒａｉｄｙｅｔａｌ．ＰＬｏＳＯｎｅ．２０１１，２６；６（４）：ｅ１９１９４
Ｐｅｅｋｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３，３４２（６１５８）：１２４３４１７
Ｇｈｏｓｈｅｔａｌ．，ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ．２０１２，３２（１７）：５８２１－３２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物：
TIFF
2025087835000001.tif
42
108
またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｒ
１
は、ハロまたはメトキシであり；
Ｒ
６
が、水素またはハロであり；かつ
ｐは０または１であり、式中
ｐが１の場合、
Ｒ
２
が水素もしくはＣ
１
－Ｃ
６
アルキルであるか、またはＺ
４
及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ
３
が水素またはＣ
１
－Ｃ
６
アルキルであり；
Ｒ
４
が
ａ）Ｚ
１
ＮＲ
ａ
Ｃ（Ｏ）－、
ｂ）Ｚ
２
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｂ
－、
ｃ）Ｚ
３
（ＣＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
）
ｍ
ＮＲ
ｅ
－、
ｄ）Ｚ
４
Ｓ（Ｏ）
２
（ＣＨ
２
）
ｎ
－、
ｅ）Ｚ
５
ＯＣ（Ｏ）－、
ｆ）ＮＲ
ｆ
Ｒ
ｇ
Ｃ（Ｏ）－、
ｇ）１つ以上の独立して選択されたＣ
１
－Ｃ
６
アルキルまたはＣ
３
－Ｃ
６
シクロアルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール、
ｈ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって
、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲ
【０００９】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）：
TIFF
2025087835000007.tif
45
98
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
Ｒ
１
は、ハロまたはメトキシであり；
Ｒ
２
は水素もしくはＣ
１
－Ｃ
６
アルキルであるか、またはＺ
４
及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し、
Ｒ
３
は、水素またはＣ
１
－Ｃ
６
アルキルであり；
Ｒ
４
は
ａ）Ｚ
１
ＮＲ
ａ
Ｃ（Ｏ）－、
ｂ）Ｚ
２
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｂ
－、
ｃ）Ｚ
３
（ＣＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
）
ｍ
ＮＲ
ｅ
－、
ｄ）Ｚ
４
Ｓ（Ｏ）
２
（ＣＨ
２
）
ｎ
－、
ｅ）Ｚ
５
ＯＣ（Ｏ）－、
ｆ）ＮＲ
ｆ
Ｒ
ｇ
Ｃ（Ｏ）－、
ｇ）１つ以上の独立して選択されたＣ
１
－Ｃ
６
アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール、または
ｈ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されたＲ
ｙ
置換基で任意選択で置換されている－Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ
１
－Ｃ
６
アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ
１
－Ｃ
【００１０】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ－Ｇ）の化合物：
TIFF
2025087835000009.tif
47
111
または、その薬学的に許容される塩であって、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
、及びＲ
６
は、式（ＩＩ）またはその任意の変形例もしくは実施形態について定義されたとおりである。
（【００１１】以降は省略されています）

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