特許ウォッチ

公開番号2025087304
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-10
出願番号2023201867
出願日2023-11-29
発明の名称含フッ素ピリミドン化合物の製造方法
出願人ユニマテック株式会社
代理人アインゼル・フェリックス=ラインハルト,個人
主分類C07D 401/04 20060101AFI20250603BHJP(有機化学)
要約【課題】医薬品又は農薬の中間体として多様な誘導体化が期待できる含フッ素ピリミドン化合物の簡便な製造方法を提供する。
【解決手段】下記一般式(1)で表されるヘキサフルオロイソ酪酸エステルと、下記一般式(2)で表されるアミジノピリジンとを反応させることにより、下記一般式(3)で表される含フッ素ピリミドン化合物を得る工程を有する、含フッ素ピリミドン化合物の製造方法。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記一般式（１）で表されるヘキサフルオロイソ酪酸エステルと、下記一般式（２）で表されるアミジノピリジンとを反応させることにより、下記一般式（３）で表される含フッ素ピリミドン化合物を得る工程を有する、含フッ素ピリミドン化合物の製造方法。
TIFF
2025087304000013.tif
55
165
（上記一般式（１）～（３）において、
Ｒ
１
は炭素数1～１０の炭化水素基を表し、
Ｒ
２
は水素原子、ハロゲン原子、－Ｃ
ｊ
Ｆ
２ｊ＋１
、ニトロ基、－Ｏ
ｍ
Ａ
１
、－Ｏ
ｍ
ＣＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＰＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）（Ｏ
ｋ
Ａ
２
）、－Ｏ
ｍ
ＳＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＳＯ
２
（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＮＡ
１
Ａ
２
、または－Ｏ
ｍ
Ｂ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）（Ｏ
ｋ
Ａ
２
）を表し、
ｊは１～１０の整数を表し、
ｋは０～１の整数を表し、
ｌは０～１の整数を表し、
ｍは０～１の整数を表し、
ｎは０～４の整数を表し、
Ａ
１
およびＡ
２
は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～１０の炭化水素基を表し、
Ｒ
２
が複数存在する場合、複数のＲ
２
はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、互いに連結して環構造を形成してもよい。）
続きを表示（約 2,700 文字）【請求項２】
下記一般式（４）で表されるペンタフルオロメタクリル酸エステルと、下記一般式（２）で表されるアミジノピリジンとを反応させることにより、下記一般式（３）で表される含フッ素ピリミドン化合物を得る工程を有する、含フッ素ピリミドン化合物の製造方法。
TIFF
2025087304000014.tif
52
169
（上記一般式（２）～（４）において、
Ｒ
１
は炭素数1～１０の炭化水素基を表し、
Ｒ
２
は水素原子、ハロゲン原子、－Ｃ
ｊ
Ｆ
２ｊ＋１
、ニトロ基、－Ｏ
ｍ
Ａ
１
、－Ｏ
ｍ
ＣＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＰＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）（Ｏ
ｋ
Ａ
２
）、－Ｏ
ｍ
ＳＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＳＯ
２
（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＮＡ
１
Ａ
２
、または－Ｏ
ｍ
Ｂ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）（Ｏ
ｋ
Ａ
２
）を表し、
ｊは１～１０の整数を表し、
ｋは０～１の整数を表し、
ｌは０～１の整数を表し、
ｍは０～１の整数を表し、
ｎは０～４の整数を表し、
Ａ
１
およびＡ
２
は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～１０の炭化水素基を表し、
Ｒ
２
が複数存在する場合、複数のＲ
２
はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、互いに連結して環構造を形成してもよい。）
【請求項３】
下記一般式（５）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（２）で表されるアミジノピリジンとを求核剤の存在下で反応させることにより、下記一般式（３）で表される含フッ素ピリミドン化合物を得る工程を有する、含フッ素ピリミドン化合物の製造方法。
TIFF
2025087304000015.tif
44
135
（上記一般式（２）、（３）、（５）において、
Ｒ
１
は炭素数1～１０の炭化水素基を表し、
Ｒ
２
は水素原子、ハロゲン原子、－Ｃ
ｊ
Ｆ
２ｊ＋１
、ニトロ基、－Ｏ
ｍ
Ａ
１
、－Ｏ
ｍ
ＣＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＰＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）（Ｏ
ｋ
Ａ
２
）、－Ｏ
ｍ
ＳＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＳＯ
２
（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＮＡ
１
Ａ
２
、または－Ｏ
ｍ
Ｂ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）（Ｏ
ｋ
Ａ
２
）を表し、
ｊは１～１０の整数を表し、
ｋは０～１の整数を表し、
ｌは０～１の整数を表し、
ｍは０～１の整数を表し、
ｎは０～４の整数を表し、
Ａ
１
およびＡ
２
は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～１０の炭化水素基を表し、
Ｒ
２
が複数存在する場合、複数のＲ
２
はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、互いに連結して環構造を形成してもよい。）
【請求項４】
下記一般式（６）で表されるフルオロイソブテン誘導体と、下記一般式（２）で表されるアミジノピリジンとを求核剤の存在下で反応させることにより、下記一般式（３）で表される含フッ素ピリミドン化合物を得る工程を有する、含フッ素ピリミドン化合物の製造方法。
TIFF
2025087304000016.tif
39
128
（上記一般式（２）、（３）、（６）において、
Ｒ
１
は炭素数1～１０の炭化水素基を表し、
Ｒ
２
は水素原子、ハロゲン原子、－Ｃ
ｊ
Ｆ
２ｊ＋１
、ニトロ基、－Ｏ
ｍ
Ａ
１
、－Ｏ
ｍ
ＣＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＰＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）（Ｏ
ｋ
Ａ
２
）、－Ｏ
ｍ
ＳＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＳＯ
２
（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＮＡ
１
Ａ
２
、または－Ｏ
ｍ
Ｂ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）（Ｏ
ｋ
Ａ
２
）を表し、
ｊは１～１０の整数を表し、
ｋは０～１の整数を表し、
ｌは０～１の整数を表し、
ｍは０～１の整数を表し、
ｎは０～４の整数を表し、
Ａ
１
およびＡ
２
は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～１０の炭化水素基を表し、
Ｒ
２
が複数存在する場合、複数のＲ
２
はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、互いに連結して環構造を形成してもよい。）
【請求項５】
前記Ｒ
１
は炭素数１～１０のアルキル基である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製造方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、含フッ素ピリミドン化合物の製造方法に関する。
続きを表示（約 3,800 文字）【背景技術】
【０００２】
含窒素複素環化合物は多様な薬理活性を有しており、中でもピリジンやピリミジン誘導体は原核生物、真核生物のいずれにおいても重要であることから、ピリジル／ピリミジン構造を有する薬剤が、数多く開発されている。具体的には、セリン／スレオニンキナーゼ阻害薬としてＣｅｒａｌａｓｅｒｔｉｂ、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬としてＦｉｍｅｐｉｎｏｓｔａｔやＭｏｃｅｔｉｎｏｓｔａｔ、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害薬としてＢｕｐａｒｌｉｓｉｂ、チロシンキナーゼ阻害薬としてＮｉｌｏｔｉｎｉｂやＩｍａｔｉｎｉｂ、ホスホジエステラーゼ５阻害薬としてＧｉｓａｄｅｎａｆｉｌ、エンドセリンＡ受容体拮抗薬としてＣｌａｚｏｓｅｎｔａｎ等が挙げられる。
【０００３】
ピリジル／ピリミジン構造を有する薬剤の薬理活性に関し、例えば、特許文献１～３には、２位にピリジン環を、５位にトリフルオロメチル基を有するピリミジン化合物が合成され、いもち病、キュウリうどん粉病、灰色カビ病に対する防除抗菌活性を有することが報告されている。
【０００４】
しかしながら、特許文献１～２に記載の化合物の合成においては、反応工程数が多いため、目的物を効率的に得られない場合がある。例えば、特許文献２に記載の方法では、ピリミジン環上のアルキル基の脱アルキル化においてｔ－ブトキシ基を経由している。そのため、含窒素複素環化合物としてピリミジン構造に代えてピリミドン構造を有する含フッ素ピリミドン化合物の誘導体を新たに合成する場合、脱アルキル化が不要であることが好適である。
【０００５】
また、特許文献３において、２位に任意に硫黄（Ｓ）又は窒素（Ｎ）が置換された炭化水素基を、５位にトリフルオロメチル基を有する４－ピリミドン化合物の簡易的な製法が報告されているものの、２位にピリジン環を有する４－ピリミドン化合物については言及されていない。そのため、２位にピリジン環を、５位にトリフルオロメチル基を有する４－ピリミドン化合物の簡易的な製法の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
国際公開第２０２０／１１６２９６号
国際公開第２０２１／２３５４２０号
特開昭６３－２１６８７７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、医薬品または農薬の中間体として多様な誘導体化が期待できる含フッ素ピリミドン化合物の簡便な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本実施形態に係る含フッ素ピリミドン化合物の製造方法では、下記一般式（１）で表されるヘキサフルオロイソ酪酸エステルと、下記一般式（２）で表されるアミジノピリジンとを反応させることにより、下記一般式（３）で表される含フッ素ピリミドン化合物を得る工程を有する、含フッ素ピリミドン化合物の製造方法。
TIFF
2025087304000001.tif
55
165
（上記一般式（１）～（３）において、
Ｒ
１
は炭素数1～１０の炭化水素基を表し、
Ｒ
２
は水素原子、ハロゲン原子、－Ｃ
ｊ
Ｆ
２ｊ＋１
、ニトロ基、－Ｏ
ｍ
Ａ
１
、－Ｏ
ｍ
ＣＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＰＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）（Ｏ
ｋ
Ａ
２
）、－Ｏ
ｍ
ＳＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＳＯ
２
（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＮＡ
１
Ａ
２
、または－Ｏ
ｍ
Ｂ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）（Ｏ
ｋ
Ａ
２
）を表し、
ｊは１～１０の整数を表し、
ｋは０～１の整数を表し、
ｌは０～１の整数を表し、
ｍは０～１の整数を表し、
ｎは０～４の整数を表し、
Ａ
１
およびＡ
２
は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～１０の炭化水素基を表し、
Ｒ
２
が複数存在する場合、複数のＲ
２
はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、互いに連結して環構造を形成してもよい。）
【０００９】
本実施形態に係る他の含フッ素ピリミドン化合物の製造方法では、下記一般式（４）で表されるペンタフルオロメタクリル酸エステルと、下記一般式（２）で表されるアミジノピリジンとを反応させることにより、下記一般式（３）で表される含フッ素ピリミドン化合物を得る工程を有する、含フッ素ピリミドン化合物の製造方法。
TIFF
2025087304000002.tif
52
169
（上記一般式（２）～（４）において、
Ｒ
１
は炭素数1～１０の炭化水素基を表し、
Ｒ
２
は水素原子、ハロゲン原子、－Ｃ
ｊ
Ｆ
２ｊ＋１
、ニトロ基、－Ｏ
ｍ
Ａ
１
、－Ｏ
ｍ
ＣＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＰＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）（Ｏ
ｋ
Ａ
２
）、－Ｏ
ｍ
ＳＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＳＯ
２
（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＮＡ
１
Ａ
２
、または－Ｏ
ｍ
Ｂ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）（Ｏ
ｋ
Ａ
２
）を表し、
ｊは１～１０の整数を表し、
ｋは０～１の整数を表し、
ｌは０～１の整数を表し、
ｍは０～１の整数を表し、
ｎは０～４の整数を表し、
Ａ
１
およびＡ
２
は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～１０の炭化水素基を表し、
Ｒ
２
が複数存在する場合、複数のＲ
２
はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、互いに連結して環構造を形成してもよい。）
【００１０】
本実施形態に係る他の含フッ素ピリミドン化合物の製造方法では、下記一般式（５）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（２）で表されるアミジノピリジンとを求核剤の存在下で反応させることにより、下記一般式（３）で表される含フッ素ピリミドン化合物を得る工程を有する、含フッ素ピリミドン化合物の製造方法。
TIFF
2025087304000003.tif
44
135
（上記一般式（２）、（３）、（５）において、
Ｒ
１
は炭素数1～１０の炭化水素基を表し、
Ｒ
２
は水素原子、ハロゲン原子、－Ｃ
ｊ
Ｆ
２ｊ＋１
、ニトロ基、－Ｏ
ｍ
Ａ
１
、－Ｏ
ｍ
ＣＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＰＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）（Ｏ
ｋ
Ａ
２
）、－Ｏ
ｍ
ＳＯ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＳＯ
２
（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）、－Ｏ
ｍ
ＮＡ
１
Ａ
２
、または－Ｏ
ｍ
Ｂ（Ｏ
ｌ
Ａ
１
）（Ｏ
ｋ
Ａ
２
）を表し、
ｊは１～１０の整数を表し、
ｋは０～１の整数を表し、
ｌは０～１の整数を表し、
ｍは０～１の整数を表し、
ｎは０～４の整数を表し、
Ａ
１
およびＡ
２
は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～１０の炭化水素基を表し、
Ｒ
２
が複数存在する場合、複数のＲ
２
はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、互いに連結して環構造を形成してもよい。）
（【００１１】以降は省略されています）

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