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公開番号2025084856
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-03
出願番号2025029906,2023064715
出願日2025-02-27,2014-06-09
発明の名称製造方法及びMDM2阻害剤の結晶形
出願人アムジエン・インコーポレーテツド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類C07D 211/76 20060101AFI20250527BHJP(有機化学)
要約【課題】2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸及び中間体を製造するための方法、ならびに中間体を製造するための方法を提供する。また、本化合物及び本中間体の結晶形も提供する。
【解決手段】結晶性の下式の化合物、該化合物を含む医薬組成物などを提供する。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
結晶性の
TIFF
2025084856000107.tif
50
163
。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
無水結晶の
TIFF
2025084856000108.tif
50
161
。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折パターンが約１１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６及び２３．６に回折角２θ度のピークを含むことを特徴とする、無水結晶の
TIFF
2025084856000109.tif
52
153
。
【請求項４】
図１に実質的に示すＸ線回折パターンを有する、請求項３に記載の無水結晶の
TIFF
2025084856000110.tif
50
157
。
【請求項５】
請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶性の
TIFF
2025084856000111.tif
50
153
及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項６】
膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、子宮体癌、頭頚部癌、膠芽腫、骨肉腫または横紋筋肉腫を治療するための方法であって、実施形態１～４のいずれか一項に記載の結晶性の
TIFF
2025084856000112.tif
50
161
を含有する、治療的有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項７】
TIFF
2025084856000113.tif
38
155
である化合物。
【請求項８】
TIFF
2025084856000114.tif
44
162
である化合物。
【請求項９】
結晶性の
TIFF
2025084856000115.tif
46
168
。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折パターンが約８．７、１８．５、２２．６及び２６．６に回折角２θ度のピークを含むことを特徴とする、結晶性の
TIFF
2025084856000116.tif
44
166
。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（本明細書において「化合物Ａ」）及び中間体を製造するための方法、ならびに当該中間体を製造するための方法を提供する。また、当該化合物及び当該中間体の結晶形も提供する。
続きを表示（約 2,300 文字）【背景技術】
【０００２】
ｐ５３は、細胞周期停止、アポトーシス、老化及びＤＮＡ修復に関与する多数の遺伝子の転写を活性化することにより細胞ストレスに応答する、腫瘍抑制因子であり、転写因子である。ｐ５３活性化が滅多に発生しない正常細胞とは異なり、腫瘍細胞は、低酸素及びアポトーシス促進性癌遺伝子の活性化を含めた種々の傷害から生じる定常的細胞ストレスに曝されている。したがって、腫瘍のｐ５３経路の不活性化には強い選択優位性があり、ｐ５３機能の排除は、腫瘍の生存にとって必要条件であり得ることが提唱されている。この考えに基づいて、３グループの研究者がマウスモデルを用いて、ｐ５３機能の非存在が、確立された腫瘍の維持にとって継続的要件であることを立証した。研究者が、不活化ｐ５３を有する腫瘍のｐ５３機能を回復すると、腫瘍は消失した。
【０００３】
ｐ５３は、５０％の固形腫瘍ならびに１０％の液性腫瘍の変異及び／または消失により不活化される。ｐ５３経路の他の主要要素はまた、癌中で遺伝的にまたはエピジェネテックに変えられる。腫瘍性タンパク質であるＭＤＭ２は、ｐ５３機能を阻害し、遺伝子増幅により活性化され、発生率は１０％もあると報告されている。また、ＭＤＭ２は、もう１つ別の腫瘍抑制因子であるｐ１４ＡＲＦにより阻害される。ｐ５３の下流の変化が、ｐ５３
ＷＴ
（ｐ５３野生型）腫瘍のｐ５３経路の不活性化の原因の少なくとも一端である可能性があることが示唆されている。この考えを裏付けて、一部のｐ５３
ＷＴ
腫瘍は、細胞周期停止を行う能力をそのまま維持しているが、アポトーシス能力の低下がみられる。１つの癌治療戦略は、ＭＤＭ２に結合し、ｐ５３との相互作用を無力化する小分子の使用を伴うものである。ＭＤＭ２は、１）Ｅ３ユビキチンリガーゼとして働き、ｐ５３の分解を促進すること、２）ｐ５３転写活性化ドメインに結合しそれを遮断すること、及び３）核から細胞質へのｐ５３を輸送することの３つの機序によりｐ５３活性を阻害する。これらの３つのすべての機序は、ＭＤＭ２－ｐ５３相互作用を無効化することにより阻止される。特に、この治療戦略は、ｐ５３
ＷＴ
の腫瘍に適用でき、小分子ＭＤＭ２阻害剤を使った試験では、インビトロとインビボの両方で、有望な腫瘍成長の低減がもたらされた。さらに、ｐ５３不活化腫瘍の患者において、ＭＤＭ２阻害による正常組織中の野生型ｐ５３の安定化により、細胞分裂毒からの正常組織の選択的保護ができるようになる可能性がある。
【０００４】
本発明は、ｐ５３とＭＤＭ２間の相互作用を阻害し、ｐ５３下流エフェクター遺伝子を活性化することができる化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、癌、細菌性感染、ウイルス性感染、潰瘍及び炎症の治療に有用であろう。特に、本発明の化合物は、固形腫瘍、たとえば、乳腺、結腸、肺及び前立腺の腫瘍、ならびに液性腫瘍、たとえば、リンパ腫及び白血病の治療に有用である。本明細書で使用される場合、ＭＤＭ２は、ヒトＭＤＭ２タンパク質を意味し、ｐ５３は、ヒトｐ５３タンパク質を意味する。ヒトＭＤＭ２はまた、ＨＤＭ２またはｈＭＤＭ２とも言うことに留意されたい。
【０００５】
以下の化学構造
TIFF
2025084856000001.tif
51
160
を有する２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸の化合物がＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２０１１／１５３，５０９（実施例３６２）に開示されている。ＭＤＭ２阻害剤であるこの化合物は、各種癌の治療のためのヒト臨床試験で調査が行われている。本発明は、当該化合物及び中間体を製造するための方法ならびに当該中間体を製造するための方法を提供する。また、当該化合物及び当該中間体の結晶形も提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
国際公開第２０１１／１５３５０９号
【発明の概要】
【０００７】
実施形態１において、本発明は、結晶性の
TIFF
2025084856000002.tif
49
167
を提供する。
【０００８】
実施形態２において、本発明は、無水結晶の
TIFF
2025084856000003.tif
50
165
を提供する。
【０００９】
実施形態３において、本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが約１１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６及び２３．６に回折角２θ度のピークを含むことを特徴とする、無水結晶の
TIFF
2025084856000004.tif
50
161
を提供する。
【００１０】
実施形態４において、本発明は、図１に実質的に示すＸ線回折パターンを有する、請求項３に記載の無水結晶の
TIFF
2025084856000005.tif
52
162
を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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